ベザフィブラートはDNM1L欠損患者細胞のミトコンドリア分裂と機能を改善する

Bezafibrate Improves Mitochondrial Fission and Function in DNM1L-Deficient Patient Cells.

• Liza Douiev
• Ruth Sheffer
• Gabriella Horvath
• Ann Saada

抄録

ミトコンドリアは多くの細胞プロセスに関与しており、その主な役割は細胞のエネルギー生産です。ミトコンドリアは常に分裂と融合を繰り返しており、これらの相反するプロセスが厳密なバランスを保っています。細胞質ダイナミン関連タンパク質１、Ｄｒｐ１、またはダイナミン-１様タンパク質（ＤＮＭ１Ｌ）は、ミトコンドリアおよびペルオキシソームの分裂を媒介している。この遺伝子の欠損は、複数の器官系に影響を及ぼす不均一な症状を伴う複雑な神経発達障害をもたらす。現在のところ、この疾患に対する治療法はありません。我々は以前、de novo ヘテロ接合体 c.1084G>A (p.G362S) 突然変異を有する患者を報告し、この患者の線維芽細胞におけるミトコンドリア機能に対する低分子ベザフィブラートの効果を対照群と比較して検討した。ベザフィブラートは、グルコースを含まない培地での増殖、ATP産生および酸素消費を正常化した。ベザフィブラートは患者の線維芽細胞のミトコンドリア形態を改善したが、同時に活性酸素産生の軽度な増加を引き起こした。p.G362S変異を過剰発現したヒト包茎線維芽細胞株では、ミトコンドリアの形態異常が認められたが、ベザフィブラートの存在下では正常化した。ベザフィブラートに対する反応の一貫性を示すためには、p.G362S変異を有する患者の線維芽細胞を用いた更なる研究が必要であり、この治療法は臨床試験で確認されるべきである。しかし、我々の研究で得られた良好な効果を考慮すると、ベザフィブラートが特定の変異を持つ患者の治療オプションとして提供される可能性があることを示唆している。

Mitochondria are involved in many cellular processes and their main role is cellular energy production. They constantly undergo fission and fusion, and these counteracting processes are under strict balance. The cytosolic dynamin-related protein 1, Drp1, or dynamin-1-like protein (DNM1L) mediates mitochondrial and peroxisomal division. Defects in the gene result in a complex neurodevelopmental disorder with heterogeneous symptoms affecting multiple organ systems. Currently there is no curative treatment available for this condition. We have previously described a patient with a de novo heterozygous c.1084G>A (p.G362S) mutation and studied the effects of a small molecule, bezafibrate, on mitochondrial functions in this patient's fibroblasts compared to controls. Bezafibrate normalized growth on glucose-free medium, as well as ATP production and oxygen consumption. It improved mitochondrial morphology in the patient's fibroblasts, although causing a mild increase in ROS production at the same time. A human foreskin fibroblast cell line overexpressing the p.G362S mutation showed aberrant mitochondrial morphology, which normalized in the presence of bezafibrate. Further studies would be needed to show the consistency of the response to bezafibrate, possibly using fibroblasts from patients with different mutations in , and this treatment should be confirmed in clinical trials. However, taking into account the favorable effects in our study, we suggest that bezafibrate could be offered as a treatment option for patients with certain mutations.