また、LHRHアナログAEZS-108は、ぶどう膜メラノーマの血管新生や転移の発生に関連する遺伝子の発現を変化させます

The targeted LHRH analog AEZS-108 alters expression of genes related to angiogenesis and development of metastasis in uveal melanoma.

• Klara Fodor
• Nikoletta Dobos
• Andrew Schally
• Zita Steiber
• Gabor Olah
• Eva Sipos
• Lorant Szekvolgyi
• Gabor Halmos

抄録

ぶどう膜黒色腫（UM）は眼の最も一般的な悪性腫瘍である。最近、我々はUM検体の46％がLHRH受容体を発現していることを明らかにしました。この知見は、UM患者のLHRH受容体を標的とした治療法の考えを支持するものである。LHRH の細胞傷害性アナログである AEZS-108 は、LHRH 受容体陽性癌において有効な抗癌活性を示します。AEZS-108 は、合成ペプチドと細胞毒性のあるドキソルビシン（DOX）とのハイブリッド分子である。本研究では、LHRH 受容体陽性 OCM3 細胞を用いて、AEZS-108 の細胞毒性と血管新生・転移制御因子の mRNA 発現プロファイルの変化を調べた。その結果、LHRH受容体とリガンドの相互作用とは無関係に、AEZS-108は腫瘍抑制遺伝子の発現をアップレギュレートすることが明らかになった。また、AEZS-108は、低酸素誘導因子1α（HIF1A）の発現を大幅に低下させることも明らかにした。その結果、AEZS-108はフリーのDOXよりも強力なHIF1A発現誘導因子であることが明らかになった。以上の結果から、AEZS-108 が血管新生の制御に大きな影響を与え、腫瘍抑制に関与していることを初めて明らかにした。これらの結果は、LHRH受容体に焦点を当てた UM の新規治療法の開発を支持するものである。

Uveal melanoma (UM) is the most common malignant tumor of the eye. Recently, we have established that 46% of UM specimens express LHRH receptors. This finding supports the idea of a LHRH receptor-targeted therapy of UM patients. Cytotoxic analog of LHRH, AEZS-108 exhibits effective anti-cancer activity in LHRH-receptor positive cancers. AEZS-108 is a hybrid molecule, composed of a synthetic peptide carrier and the cytotoxic doxorubicin (DOX). In the present study, we investigated AEZS-108 induced cytotoxicity and the altered mRNA expression profile of regulatory factors related to angiogenesis and metastasis in LHRH receptor positive OCM3 cells. Our results show that AEZS-108 upregulates the expression of tumor suppressor gene, which is downregulated in normal uvea and UM specimens independently from the LHRH receptor-ligand interaction. AEZS-108 also substantially downregulates hypoxia-inducible factor 1 alpha (HIF1A) expression. In order to investigate the mechanism of the induction of by AEZS-108, OCM3 cells were treated with free DOX, D-Lys LHRH analog, or AEZS-108. qRT- PCR analysis revealed in OCM3 cells that AEZS-108 is a more potent inducer of than free DOX. In conclusion, we show for the first time that AEZS-108 has a major impact in the regulation of angiogenesis thus plays a potential role in tumor suppression. Taken together, our results support the development of novel therapeutic strategies for UM focusing on LHRH receptors.