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コルチコトロピン放出因子受容体のホルモン認識と活性化の分子基盤
Molecular Basis for Hormone Recognition and Activation of Corticotropin-Releasing Factor Receptors.
PMID: 32004470 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.01.013.
抄録
コルチコトロピン放出因子（CRF）とその関連ペプチドであるウロコルチン1-3（UCN1-UCN3）は、クラスBのGタンパク質共役型受容体（GPCR）の2つのメンバーであるCRF1RとCRF2Rを活性化することでストレス応答を制御する内分泌ホルモンである。ここでは、UCN1が結合したCRF1RとCRF2Rと刺激性Gタンパク質の2つの低温電子顕微鏡(クライオ電子顕微鏡)構造を示す。両方の構造において、UCN1は、そのN末端が受容体の膜貫通部に浸漬された単一の直線らせん構造を採用している。CRF1R と CRF2R のペプチド結合残基はクラス B GPCR の他のメンバーとは異なるが、受容体の活性化と G タンパク質の結合に関与する残基は保存されている。また、CRF1RとCRF2Rでは、受容体の活性化とGタンパク質の結合に関与する残基が保存されており、両構造とも受容体の膜貫通らせんにコレステロール分子が結合していることが明らかになった。これらの構造は、CRF 受容体-ホルモン系におけるリガンド結合特異性の基礎を明らかにし、クラス B GPCR の活性化と G タンパク質結合の共通メカニズムを確立し、クラス B GPCR の膜タンパク質-脂質相互作用を研究するためのパラダイムを提供するものである。
Corticotropin-releasing factor (CRF) and the three related peptides urocortins 1-3 (UCN1-UCN3) are endocrine hormones that control the stress responses by activating CRF1R and CRF2R, two members of class B G-protein-coupled receptors (GPCRs). Here, we present two cryoelectron microscopy (cryo-EM) structures of UCN1-bound CRF1R and CRF2R with the stimulatory G protein. In both structures, UCN1 adopts a single straight helix with its N terminus dipped into the receptor transmembrane bundle. Although the peptide-binding residues in CRF1R and CRF2R are different from other members of class B GPCRs, the residues involved in receptor activation and G protein coupling are conserved. In addition, both structures reveal bound cholesterol molecules to the receptor transmembrane helices. Our structures define the basis of ligand-binding specificity in the CRF receptor-hormone system, establish a common mechanism of class B GPCR activation and G protein coupling, and provide a paradigm for studying membrane protein-lipid interactions for class B GPCRs.
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