Toll-like Receptor 4 (TLR4)の遮断は、高グルコースに曝露されたライディッヒ細胞において酸化ストレスを軽減し、phospho-ERK1/2レベルを回復させます

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Life Sci..2020 Mar;245:117365. S0024-3205(20)30112-0. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117365.Epub 2020-01-27.

Toll-like Receptor 4 (TLR4)の遮断は、高グルコースに曝露されたライディッヒ細胞において酸化ストレスを軽減し、phospho-ERK1/2レベルを回復させます

Blockade of Toll-like receptor 4 (TLR4) reduces oxidative stress and restores phospho-ERK1/2 levels in Leydig cells exposed to high glucose.

Tatiana Karpova
Amanda Almeida de Oliveira
Huda Naas
Fernanda Priviero
Kenia Pedrosa Nunes

PMID: 32001267 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117365.

抄録

エーアイエムズ:

糖尿病性精巣機能障害では、酸化ストレスと組み合わせた高血糖症が病態生理学的に重要な役割を果たしており、不妊症につながることが多い。Toll様受容体4（TLR4）の活性化は、糖尿病時の酸化ストレスを媒介することが報告されています。しかし、糖尿病性精巣機能障害におけるTLR4シグナル伝達経路の関与については、これまで検討されていませんでした。ここでは、糖尿病ラットから分離した精巣とライディッヒ細胞の活性酸素産生とERK1/2のリン酸化状態におけるTLR4の役割を調べた。

AIMS: Hyperglycemia in combination with oxidative stress plays a significant pathophysiological role in diabetic testicular dysfunction, often leading to infertility. Activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) has been reported to mediate oxidative stress during diabetes. However, engagement of the TLR4 signaling pathway in diabetic testicular dysfunction has not been previously explored. Herein, we investigated the role of TLR4 in reactive oxygen species (ROS) production and in the phosphorylation status of ERK1/2 in primary Leydig cells exposed to high glucose and in testis isolated from diabetic rats.

主な方法:

精巣のTLR4とphospho-ERK1/2のレベルはウエスタンブロット法で決定した。活性酸素産生は蛍光プローブを用いて検出した。さらに、ライディッヒ初代細胞を正常（5.5mmol/l）または上昇（33mmol/l）グルコース濃度に曝露し、TLR4阻害剤CLI095（10mol/l）の有無にかかわらず24時間処理し、その後、ウエスタンブロッティングおよび免疫蛍光染色によりTLR4およびphospho-ERK1/2の発現レベルをそれぞれ評価した。

MAIN METHODS: Testicular levels of TLR4 and phospho-ERK1/2 were determined by Western blotting. ROS production was detected with a fluorescent probe. Additionally, primary Leydig cells were exposed to normal (5.5 mmol/l) or elevated (33 mmol/l) glucose concentrations and treated with or without a TLR4 inhibitor, CLI095 (10 mol/l) for 24 h, followed by evaluation of TLR4 and phospho-ERK1/2 expression levels by Western blotting and immunofluorescence staining, respectively.

重要な発見:

我々は、高グルコースがライディッヒ細胞においてTLR4の発現を誘導することを示している。さらに、この細胞集団におけるこの受容体の遮断が酸化ストレスを減少させ、phospho-ERK1/2のレベルを回復させることを示しています。

KEY FINDINGS: We show that high glucose induces the expression of TLR4 in Leydig cells. Additionally, we demonstrate that blockade of this receptor in this cell population reduces oxidative stress and restores the levels of phospho-ERK1/2.

意義:

我々の知見は、高グルコースに曝露されたライディッヒ細胞におけるTLR4とROSおよびMEK/ERK経路との相互作用に関する新たな知見を提供し、糖尿病性精巣機能障害に対する新たな治療法の開発のための理論的根拠を提示するものである。

SIGNIFICANCE: Our findings provide new insight into TLR4 interaction with ROS and MEK/ERK pathway in Leydig cells exposed to high glucose and present a rationale for the development of new therapeutics for diabetic testicular dysfunction.