ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質ミトテンポは、ヒト間葉系幹細胞におけるアンチマイシンAによる酸化ストレスを緩和する

Mitochondria-targeted antioxidant mito-TEMPO alleviate oxidative stress induced by antimycin A in human mesenchymal stem cells.

• Abolfazl Barzegari
• Mohammad Nouri
• Virginie Gueguen
• Nazli Saeedi
• Graciela Pavon-Djavid
• Yadollah Omidi

抄録

低酸素状態と関連した損傷組織の細胞治療は、酸化ストレス（OS）やミトコンドリア機能障害の出現により、その大部分が失敗する可能性があります。このように、酸化ストレスに対する幹細胞の活性化は、細胞治療の結果を改善するための信頼できる戦略であると考えられます。様々な抗酸化物質の中でも、ミトテンポ（mito-T）はミトコンドリアの酸化ストレスを標的にして中和することができる強力な抗酸化物質の一つです。本研究では、ヒト脂肪組織から分離した間葉系幹細胞（MSC）のミトコンドリアにおける低酸素と酸化ストレスの誘導のために、アンチマイシンA（AMA）を使用した後、酸化ストレス下にあるMSCの細胞生存率と細胞周期停止、ミト-T、抗酸化能、酸化ストレス下にあるMSCのレドックスホメオスタシス、シグナル伝達経路を含むいくつかのパラメータを解析しました。その結果、酸化ストレス下のMSCは、酸化ストレス下でのアポトーシスに対して高い抵抗性を示し、酸化ストレスの管理に必要な核内因子エリスロイド2関連因子2(Nrf2)経路と相関していた。AMAを用いた高酸化ストレス条件にMSCを曝露したところ、細胞はスカベンジに失敗した。mito-Tの使用は、フリーラジカル消去の直接的な機能と、Nrf2経路のアップレギュレーションを含む細胞シグナル伝達経路の相互作用の両方を介して、酸化ストレスによって誘発される損傷を緩和することが判明した。これらの知見は、低酸素を介した組織損傷に対する幹細胞治療の道を開く可能性があります。

The cell therapy of damaged tissue, which is linked to hypoxia condition might fail, in large part due to the emergence of oxidative stress (OS) and/or mitochondrial dysfunctions. Thus, the invigoration of stem cells against oxidative stress could be a reliable strategy to improve the cell therapy outcome. Of various antioxidants, mito-Tempo (mito-T) is one of the potent antioxidants that could target and neutralize the mitochondrial oxidative stress. In this study, for the induction of hypoxia and oxidative stress in mitochondria of the mesenchymal stem cells (MSCs) isolated from human adipose tissue, antimycin A (AMA) was used and then several parameters were analyzed, including cell viability and cell cycle arrest of MSCs exposed to AMA, mito-T, antioxidant potential, redox homeostasis, and signaling pathways in MSCs under oxidative stress. Based on our findings, the treated MSCs were found to impose a high resistance to the OS-induced apoptosis, which correlated with the nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) pathway required to manage OS. Upon exposure of the MSCs to high oxidative stress conditions using AMA, the cells failed to scavenge. The use of mito-T was found to alleviate the damage induced by oxidative stress through both direct functions of the free radical scavenging and the interplay in terms of cell signaling pathways including the upregulation of the Nrf2 pathway. These findings may pave the way in the stem cell therapy for the hypoxia-mediated tissue damage.

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