シグナル伝達型アダプター蛋白質-2は、造血ストレス時のB系統リンパ球の回復を遅延させる

Signal-transducing adaptor protein-2 delays recovery of B lineage lymphocytes during hematopoietic stress.

• Michiko Ichii
• Kenji Oritani
• Jun Toda
• Hideaki Saito
• Henyun Shi
• Hirohiko Shibayama
• Daisuke Motooka
• Yuichi Kitai
• Ryuta Muromoto
• Jun-Ichi Kashiwakura
• Kodai Saitoh
• Daisuke Okuzaki
• Tadashi Matsuda
• Yuzuru Kanakura

抄録

Signal-transducing adaptor protein-2（STAP-2）は、C-FMS/M-CSFR相互作用タンパク質として発見され、その後、シグナル伝達や転写因子のアダプターとして機能していることが明らかになりました。これらには、マクロファージ、マスト細胞、T 細胞における STAT5、MyD88、IκB キナーゼが含まれます。慢性骨髄性白血病を含むいくつかの種類の悪性疾患におけるSTAP-2の役割についての情報はありますが、B系リンパ球に関する報告はありませんでした。私たちは、このような知見の不足を解消するために、遺伝子を標的としたトランスジェニックマウスを開発し、STAP-2が正常な定常状態では必要とされないことを示しました。しかし、移植後のＢ細胞の回復は、ＳＴＡＰ-２が存在しない場合に増強された。これはB細胞系統の細胞に限定されているようであり、ミエロイドのリバウンドは目立たないと指摘された。さらに、移植からの回復が完了すると、すべての血液学的パラメータは正常であることが観察された。さらに、特にリンパ系細胞においてSTAP-2を過剰発現させると、骨髄内の後期B細胞前駆細胞の数が減少した。成熟した末梢B細胞およびT細胞の数は影響を受けなかったが、亜致死量の放射線照射または移植からの回復は劇的に減少した。リポ多糖類（LPS）は通常、インターロイキン7に反応してB細胞前駆体の増殖を抑制するが、STAP-2欠損はこれらの細胞の耐性を高めた。予備的なRNA-Seq解析により、B前駆細胞における複数のシグナル伝達経路がSTAP-2依存性であることが示された。これらの知見は、STAP-2が要求される条件下でのBリンパ球の形成を調節していることを示唆している。このアダプター蛋白質のさらなる研究により、化学療法や移植後の体液性免疫の回復を早める方法が明らかになる可能性がある。

Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) was discovered as a C-FMS/M-CSFR interacting protein and subsequently found to function as an adaptor of signaling or transcription factors. These include STAT5, MyD88 and IκB kinase in macrophages, mast cells, and T cells. There is additional information about roles for STAP-2 in several types of malignant diseases including chronic myeloid leukemia, however, none have been reported concerning B lineage lymphocytes. We have now exploited gene targeted and transgenic mice to address this lack of knowledge, and demonstrated that STAP-2 is not required under normal, steady-state conditions. However, recovery of B cells following transplantation was augmented in the absence of STAP-2. This appeared to be restricted to cells of B cell lineage with myeloid rebound noted as unremarkable. Furthermore, all hematological parameters were observed to be normal once recovery from transplantation was complete. Furthermore, overexpression of STAP-2, specifically in lymphoid cells, resulted in reduced numbers of late-stage B cell progenitors within the bone marrow. While numbers of mature peripheral B and T cells were unaffected, recovery from sub-lethal irradiation or transplantation was dramatically reduced. Lipopolysaccharide (LPS) normally suppresses B precursor expansion in response to interleukin 7, however, STAP-2 deficiency made these cells more resistant. Preliminary RNA-Seq analyses indicated multiple signaling pathways in B progenitors as STAP-2-dependent. These findings suggest that STAP-2 modulates formation of B lymphocytes in demand conditions. Further study of this adapter protein could reveal ways to speed recovery of humoral immunity following chemotherapy or transplantation.

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