ジテルペン誘導体はHepG2細胞において高グルコースレベルで誘導されるインスリンシグナル伝達を増強した

A diterpene derivative enhanced insulin signaling induced by high glucose level in HepG2 cells.

• Peilei Hou
• Yanbo Qu
• Zhixin Liao
• Shifeng Zhao
• Yan Feng
• Jinbin Zhang

抄録

2型糖尿病の主な特徴はインスリン抵抗性である。ent-3α-ホルミラビエタ-8(14),13(15)-ジエン-16,12β-オリドは、抗がん作用を示す新規なジテルペン誘導体として同定されていた。本研究では、ent-3α-ホルミラビエタ-8(14),13(15)-ジエン-16,12β-オリドの血糖降下作用を調べ、そのメカニズムを調べた。肝臓癌細胞をモデルとしたent-3α-ホルミラビエタ-8(14),13(15)-ジエン-16,12β-オリド処理後のHepG2細胞のインスリン応答を評価した。その結果、高血糖はインスリン受容体基質-1(IRS-1)のセリンリン酸化を有意に増加させ、Aktのリン酸化を減少させることが示された。また、高グルコースはインスリン依存性のGSK3βのリン酸化を抑制した。 ent-3α-ホルミラビエタ-8(14),13(15)-ジエン-16,12β-オライド処理は、IRS-1 Ser307のリン酸化に対するインスリンの効果を改善した。また、ent-3α-ホルミラビエタ-8(14),13(15)-ジエン-16,12β-オリドの効果は、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に依存していることを示した。これらの実験データは、HepG2細胞におけるインスリン抵抗性と高血糖との関連性を示しており、ent-3α-formylabieta-8(14),13(15),13(15)-dien-16,12β-olideはAMPKの活性化を介してIRS-1のSer307リン酸化を減少させ、インスリンシグナルの遮断を減少させることが示唆された。

The predominant feature of type 2 diabetes is insulin resistance. Identifying a drug able to reduce insulin resistance is an urgent requirement. ent-3α-Formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide had been identified as a new diterpene derivative which showed anticancer activity. This study explores the hypoglycemic effect of ent-3α-formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide and studied its mechanism. The insulin response of HepG2 cells following ent-3α-formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide treatment, as a model for liver cancer cells, was assessed. The results demonstrated that hyperglycemia resulted in a significant increase in the levels of insulin receptor substrate-1 (IRS-1) serine phosphorylation and decrease in Akt phosphorylation. High glucose also inhibited the phosphorylation of insulin-dependent GSK3β. ent-3α-Formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide treatment improved the effect of insulin on the phosphorylation of IRS-1 Ser307. In addition, this study demonstrated that the effect of ent-3α-formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide was dependent on the activation of AMP-activated protein kinase. Collectively, experimental data indicated an association between insulin resistance and hyperglycemia in HepG2 cells, and that ent-3α-formylabieta-8(14),13(15)-dien-16,12β-olide reduces IRS-1 Ser307 phosphorylation via activating AMPK, thereby decreasing the insulin signaling blockade.