化学的損傷を受けた肺組織におけるオートファジー抑制に対する硫黄マスタードの遅延効果

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Int. Immunopharmacol..2020 Mar;80:105896. S1567-5769(19)31543-7. doi: 10.1016/j.intimp.2019.105896.Epub 2020-01-15.

化学的損傷を受けた肺組織におけるオートファジー抑制に対する硫黄マスタードの遅延効果

Delayed effects of sulfur mustard on autophagy suppression in chemically-injured lung tissue.

Marzieh Eghtedardoost
Tooba Ghazanfari
Alireza Sadeghipour
Zuhair Mohammad Hassan
Mostafa Ghanei
Saeid Ghavami

PMID: 31952904 DOI: 10.1016/j.intimp.2019.105896.

抄録

背景:

オートファジーは細胞内止血機構の一つであり、細胞外ストレスや細胞内ストレスに応答する。硫黄マスタード（SM）は細胞ストレスを誘導する。イラク・イラン戦争中にSMガスに曝露されたイラン人兵士は、曝露後30年を経過しても遅延性の合併症を発症している。本研究では、オートファジー経路に対するイオウマスタードの影響を調べるために、イオウマスタード被曝者の肺におけるオートファジーマーカーの遺伝子およびタンパク質発現を評価した。

BACKGROUND: Autophagy is an intracellular hemostasis mechanism, responding to extracellular or intracellular stresses. Sulfur mustard (SM) induces cellular stress. Iranian soldiers exposed to SM gas, during the Iraq-Iran war, suffer from delayed complications even 30 years after exposure. In this study, for exploring the SM effect on autophagy pathway, gene and protein expression of autophagy markers are evaluated in the lung of SM-exposed people.

方法:

SMに曝露した人のFFPE肺組織52個とSMに曝露していない人の肺パラフィンブロック33個を選択した。LC3とBeclin-1 mRNAの発現をQRT-PCRで評価した。LC3-Bタンパク質およびLC3II/LC3Iタンパク質比は免疫組織化学および免疫ブロッティング法により検出した。収集したデータをSPSSで解析したところ、P値≦0.05で有意であった。

METHODS: 52 FFPE lung tissues of SM-exposed people and 33 lung paraffin blocks of non-exposed patients to SM were selected. LC3 and Beclin-1 mRNA expressions were evaluated by QRT-PCR. LC3-B protein and LC3II/LC3I proteins ratio were detected by Immunohistochemistry and immunoblotting method. The collected data were analyzed in SPSS, and P value ≤ 0.05 was considered significant.

結果:

SM投与群のLC3遺伝子発現量（CT中央値=4.97）は、対照群（CT中央値=0.46、P=0.025）と比較して約4倍に増加した。また、Beclin-1 mRNAの発現は2群間で有意差は認められなかった。薬物使用量などの交絡変数を調整した結果、SM曝露群の肺細胞では、LC3-Bタンパク質（P=0.041）およびLC3II/LC3I比（P=0.044）が有意に低下していた。

RESULTS: LC3 gene expression in SM-exposed subjects (median CT value = 4.97) increased about 4 fold compared with the control group (median CT value = 0.46, P = 0.025). Beclin-1 mRNA expression had not significant difference between two groups. After adjusting the confounding variables such as drug usage, LC3-B protein (P = 0.041) and LC3II/LC3I ratio (P = 0.044) were found significantly lower in the lung cells of SM-exposed group.

結論:

SMガスに曝露されると、肺細胞は酸化ストレスなどの急性細胞ストレスの影響を受けます。本研究では、肺細胞の酸化ストレスに曝露された患者では、LC3 mRNAが増加していることが明らかになりましたが、驚くべきことに、LC3-Bタンパク質の発現がメカニズム不明のダウンレギュレーションを受けていることが明らかになりました。N-アセチルシステインやサルブタモールはオートファジーを誘導し、SMの影響を軽減し、SM患者の臨床状態を改善する可能性があると考えられた。

CONCLUSION: Upon exposure to SM gas, the lung cells are affected by acute cellular stress such as oxidative stress. The study results show that LC3 mRNA level increases in these patients, but, surprisingly, LC3-B protein via unknown mechanism has been down-regulated. N-acetyl cysteine and salbutamol drugs could induce the autophagy, and help to reduce the SM effects and improve the clinical condition of SM-injured patients.