プロ蛋白質変換酵素7（PCSK7）はアポA-Vレベルを低下させる

Proprotein convertase 7 (PCSK7) reduces apoA-V levels.

• Yahya Ashraf
• Stéphanie Duval
• Vatsal Sachan
• Rachid Essalmani
• Delia Susan-Resiga
• Anna Roubtsova
• Josée Hamelin
• Stefan Gerhardy
• Daniel Kirchhofer
• Vincent S Tagliabracci
• Annik Prat
• Robert Scott Kiss
• Nabil G Seidah

抄録

ヒトプロ蛋白質変換酵素サブチリシン-ケキシン-7型（PC7）遺伝子（PCSK7）の遺伝子座は染色体11q23.3にあり、リポ蛋白質代謝の制御に関与する遺伝子クラスターAPOA5/APOA4/APOC3/APOA1の近くにある。GWASでは、PCSK7 SNPと血漿中トリグリセリド（TG）との関連が報告されており、アフリカ系アメリカ人のエクソームシークエンシングでは、PC7の低頻度コーディングバリアント（R504H; SNP rs142953140）とTGの30%程度の減少との関連が明らかになっています。別のPCSK7 SNP rs508487は、リポ蛋白質リパーゼ（LpL）の間接活性化因子である肝臓由来のアポリポ蛋白質A-V（apoA-V）のプロモーターバリアントとの連結不平衡状態にあり、TG値の上昇と関連していた。そこで我々は、PC7がアポA-Vのレベルや活性を制御しているのではないかと仮説を立てた。ヒト肝細胞株 HuH7 を用いた研究により、野生型（WT）PC7 とその小胞体（ER）保持型 PC7 は、非酵素的な方法で酸性リソソーム中のヒト apoA-V の分解を促進することが明らかになった。PC7によって誘導されたアポA-Vの分解は、バフィロマイシンA1とアルカリ化剤であるクロロキンとNH Clによって阻害される。このように、PC7によるアポA-Vの分解は、バフィロマイシンA1によって阻害されたER-リソソーム間のコミュニケーションを示唆している。また、天然のR504H変異体は、分泌キナーゼFam20Cが認識する構造的に露出したSer-X-GluモチーフでPC7のSerリン酸化を促進することを明らかにした。このことから、PC7のSerリン酸化はアポA-V分解を抑制することでTGレベルを低下させていることが示唆された。また、高脂肪食を摂取したPcsk7マウスでは、血漿中のアポA-Vレベルと脂肪細胞のLpL活性が上昇しており、脂肪細胞におけるTG貯蔵の促進における肝臓PC7の役割とインビボでの機序的な関連性が示された。

The locus of the human proprotein convertase subtilisin-kexin type-7 (PC7) gene (PCSK7) is on chromosome 11q23.3 close to the gene cluster APOA5/APOA4/APOC3/APOA1, a region implicated in the regulation of lipoprotein metabolism. A GWAS reported the association of PCSK7 SNPs with plasma triglyceride (TG), and exome sequencing of African Americans revealed the association of a low-frequency coding variant of PC7 (R504H; SNP rs142953140) with a ~ 30% TG reduction. Another PCSK7 SNP rs508487 is in linkage disequilibrium with a promoter variant of the liver-derived apolipoprotein A-V (apoA-V), an indirect activator of the lipoprotein lipase (LpL), and is associated with elevated TG levels. We thus hypothesized that PC7 regulates the levels/activity of apoA-V. Studies in the human hepatic cell line HuH7 revealed that wild-type (WT) PC7 and its endoplasmic reticulum (ER)-retained forms bind to and enhance the degradation of human apoA-V in acidic lysosomes in a nonenzymatic fashion. PC7-induced degradation of apoA-V is inhibited by bafilomycin A1 and the alkalinizing agents: chloroquine and NH Cl. Thus, the PC7-induced apoA-V degradation implicates an ER-lysosomal communication inhibited by bafilomycin A1. In vitro, the natural R504H mutant enhances PC7 Ser phosphorylation at the structurally exposed Ser-X-Glu motif recognized by the secretory kinase Fam20C. Co-expression of the phosphomimetic PC7-S505E with apoA-V resulted in lower degradation compared to WT, suggesting that Ser phosphorylation of PC7 lowers TG levels via reduced apoA-V degradation. In agreement, in Pcsk7 mice fed high-fat diet, plasma apoA-V levels and adipocyte LpL activity are increased, providing an in vivo mechanistic link for a role of liver PC7 in enhanced TG storage in adipocytes.

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