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Irp2は鉄を介したCdkal1触媒によるtRNA修飾を介してインスリン産生を制御している
Irp2 regulates insulin production through iron-mediated Cdkal1-catalyzed tRNA modification.
PMID: 31941883 PMCID: PMC6962211. DOI: 10.1038/s41467-019-14004-5.
抄録
鉄の過剰・欠乏は血液疾患や神経変性疾患の原因となるため、細胞内の鉄のホメオスタシスを制御することが重要である。ここでは、細胞内の鉄のホメオスタシスを制御する鉄調節タンパク質2（Irp2）を欠損したマウスが糖尿病を発症することを示している。Irp2は、鉄取り込みタンパク質であるトランスフェリン受容体1（TfR1）と鉄蓄積タンパク質であるフェリチンを転写後に制御しており、Irp2欠損によるこれらのタンパク質の制御異常は、β細胞において機能的な鉄欠乏を引き起こす。これはFe-Sクラスター生合成を障害し、tRNA中のtA37のmstA37へのメチルチオール化を触媒するFe-Sクラスター酵素Cdkal1の機能を低下させる。その結果、プロインスリンのリジンコドンが誤読され、プロインスリンの処理が障害され、インスリン量と分泌が低下する。鉄はmstA37とプロインスリンのリジン取り込みを正常化し、Irp2 β細胞のインスリン含量と分泌を回復させる。これらの研究は、ヒトにおける2型糖尿病に関連する可能性のある、インスリン処理と細胞の鉄欠乏との間のこれまで知られていなかったリンクを明らかにしました。
Regulation of cellular iron homeostasis is crucial as both iron excess and deficiency cause hematological and neurodegenerative diseases. Here we show that mice lacking iron-regulatory protein 2 (Irp2), a regulator of cellular iron homeostasis, develop diabetes. Irp2 post-transcriptionally regulates the iron-uptake protein transferrin receptor 1 (TfR1) and the iron-storage protein ferritin, and dysregulation of these proteins due to Irp2 loss causes functional iron deficiency in β cells. This impairs Fe-S cluster biosynthesis, reducing the function of Cdkal1, an Fe-S cluster enzyme that catalyzes methylthiolation of tA37 in tRNA to mstA37. As a consequence, lysine codons in proinsulin are misread and proinsulin processing is impaired, reducing insulin content and secretion. Iron normalizes mstA37 and proinsulin lysine incorporation, restoring insulin content and secretion in Irp2 β cells. These studies reveal a previously unidentified link between insulin processing and cellular iron deficiency that may have relevance to type 2 diabetes in humans.