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STING依存性パラクリニーは抗ミトックス治療に応答して乳房腫瘍のアポトーシスプライミングを形成する
STING-dependent paracriny shapes apoptotic priming of breast tumors in response to anti-mitotic treatment.
PMID: 31937780 PMCID: PMC6959316. DOI: 10.1038/s41467-019-13689-y.
抄録
抗ミトコンドリア化学療法の魅力的ではあるが、これまでに明らかにされていない作用は、循環する細胞サブセットにのみ影響を与えながら、がん細胞をまとめてアポトーシス的なミトコンドリア外膜透過化（MOMP）へと誘導することである。ここで、我々は、抗分裂療法を受けた癌細胞において、cGAS/STINGの活性化によってプロアポトーシス分泌表現型が誘導され、小核を蓄積し、内在性のアポトーシス圧力にもかかわらずミトコンドリアの完全性を維持していることを示している。ヒト初発乳房腫瘍およびパクリタキセルに感受性のある患者由来の異種移植片のオルガノタイプ培養は、I型IFNおよびTNFα曝露に典型的な遺伝子発現シグネチャーを示す。cGAS/STINGの活性化によって誘導されたこれらのサイトカインは、近隣の細胞でNOXAの発現を誘発し、BCL-xL阻害に対して急性に敏感になる。cGAS/STING依存性のアポトーシス効果は、in vivoでのパクリタキセル応答に必要であり、それらはBH3模倣薬の逐次投与によって増幅されるが、同期的ではない。このように抗変異誘発剤は、遅延型MOMP標的化によって利用可能な細胞質DNAセンシング経路依存性の細胞外シグナルを介して、不均一に感受性の高い癌細胞にアポトーシスのプライミングを伝播させる。
A fascinating but uncharacterized action of antimitotic chemotherapy is to collectively prime cancer cells to apoptotic mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), while impacting only on cycling cell subsets. Here, we show that a proapoptotic secretory phenotype is induced by activation of cGAS/STING in cancer cells that are hit by antimitotic treatment, accumulate micronuclei and maintain mitochondrial integrity despite intrinsic apoptotic pressure. Organotypic cultures of primary human breast tumors and patient-derived xenografts sensitive to paclitaxel exhibit gene expression signatures typical of type I IFN and TNFα exposure. These cytokines induced by cGAS/STING activation trigger NOXA expression in neighboring cells and render them acutely sensitive to BCL-xL inhibition. cGAS/STING-dependent apoptotic effects are required for paclitaxel response in vivo, and they are amplified by sequential, but not synchronous, administration of BH3 mimetics. Thus anti-mitotic agents propagate apoptotic priming across heterogeneously sensitive cancer cells through cytosolic DNA sensing pathway-dependent extracellular signals, exploitable by delayed MOMP targeting.