インスリン-PI3K-Rac1 軸は、アクチン細胞骨格ダイナミクスを制御することで、末期脂肪細胞の分化に寄与している

The insulin-PI3K-Rac1 axis contributes to terminal adipocyte differentiation through regulation of actin cytoskeleton dynamics.

• Haruko Kunitomi
• Yoshinao Oki
• Nobuyuki Onishi
• Koichiro Kano
• Kouji Banno
• Daisuke Aoki
• Hideyuki Saya
• Hiroyuki Nobusue

抄録

脂肪細胞の分化には、アクチン細胞骨格の顕著な変化が伴い、糸状（F）アクチンストレス線維の皮質F-アクチン構造への再編成を特徴とする。我々は、RhoA-ROCK（Rho-associated kinase）シグナルの不活性化によりF-アクチンストレス線維の脱重合が、脂肪細胞の分化の引き金となることを明らかにしました。しかし、脂肪細胞の分化過程において、脱重合アクチンから皮質F-アクチン構造が形成されることとの関連性やその基盤となるメカニズムは明らかにされていませんでした。そこで我々は、アクチン動態と脂肪細胞分化誘導との関係を明らかにするために、アクチン動態と脂肪細胞分化誘導との関係について検討した。アクチン脱重合剤であるラトランクリンA（Latrunculin A）に一過性に曝露すると、インスリンの存在下では、脂肪細胞に関連した皮質アクチン構造の形成と脂肪細胞の末端分化が完了するのに対し、Latrunculin Aへの長期曝露では、このようなアクチンの再編成と末端脂肪形成が抑制された。さらに、インスリンのこれらの作用は、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ（PI3K）-Rac1 シグナルと、皮質アクチンネットワークの重要な構成要素であるアクチン関連タンパク質 2/3（Arp2/3）複合体を阻害することによっても阻止された。このことから、インスリン-PI3K-Rac1軸は、脂肪細胞に関連した皮質アクチン構造の形成に関与していることが示唆され、これは脂肪細胞の分化完了に不可欠である。

Adipocyte differentiation is accompanied by a pronounced change in the actin cytoskeleton characterized by the reorganization of filamentous (F)-actin stress fibers into cortical F-actin structures. We previously showed that depolymerization of F-actin stress fibers induced by inactivation of RhoA-ROCK (Rho-associated kinase) signaling acts as a trigger for adipocyte differentiation. The relevance and underlying mechanism of the formation of cortical F-actin structures from depolymerized actin during adipocyte differentiation have remained unclear, however. We have now examined the mechanistic relation between actin dynamics and adipogenic induction. Transient exposure to the actin-depolymerizing agent latrunculin A (LatA) supported the formation of adipocyte-associated cortical actin structures and the completion of terminal adipocyte differentiation in the presence of insulin, whereas long-term exposure to LatA prevented such actin reorganization as well as terminal adipogenesis. Moreover, these effects of insulin were prevented by inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)-Rac1 signaling and the actin-related protein 2/3 (Arp2/3) complex which is a critical component of the cortical actin networks. Our findings thus suggest that the insulin-PI3K-Rac1 axis leads to the formation of adipocyte-associated cortical actin structures which is essential for the completion of adipocyte differentiation.

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