アストロサイトアンフォールドタンパク応答が非細胞自律神経変性を引き起こす特異的な反応性状態を誘導する

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Neuron.2020 03;105(5):855-866.e5. S0896-6273(19)31056-6. doi: 10.1016/j.neuron.2019.12.014.Epub 2020-01-07.

アストロサイトアンフォールドタンパク応答が非細胞自律神経変性を引き起こす特異的な反応性状態を誘導する

Astrocyte Unfolded Protein Response Induces a Specific Reactivity State that Causes Non-Cell-Autonomous Neuronal Degeneration.

Heather L Smith
Oliver J Freeman
Adrian J Butcher
Staffan Holmqvist
Ibrahim Humoud
Tobias Schätzl
Daniel T Hughes
Nicholas C Verity
Dean P Swinden
Joseph Hayes
Lis de Weerd
David H Rowitch
Robin J M Franklin
Giovanna R Mallucci

PMID: 31924446 PMCID: PMC7054837. DOI: 10.1016/j.neuron.2019.12.014.

抄録

近年、アストロサイトの活性化状態に注目が集まっており、通常はシナプスや神経細胞の維持に不可欠なアストロサイトが、どのようにして病原性を持つようになるのかという根本的な問題が提起されている。本研究では、神経変性疾患で広く障害されているリン酸化プロテインキナーゼR様小胞体（ER）キナーゼ（PERK-P）シグナル伝達経路であるアンフォールドタンパク質応答（UPR）の活性化が、アストロサイトの特異的な反応状態を引き起こし、アストロサイトの分泌物を変化させ、in vitroでのシナプス形成機能の喪失につながることを明らかにしました。さらに、同じPERK-P依存性のアストロサイト反応状態が、プリオン神経変性マウスのインビボでは神経細胞に有害であることを明らかにした。重要なことに、プリオン病の間にアストロサイトでのみこのシグナル伝達を標的とするだけで、神経細胞の損失を防ぎ、生存期間を有意に延長させることができる。このように、UPRの過剰活性化に起因するアストロサイトの反応性状態は、それ自体が神経保護のために効果的に標的にすることができる別個の病原性メカニズムである。

Recent interest in astrocyte activation states has raised the fundamental question of how these cells, normally essential for synapse and neuronal maintenance, become pathogenic. Here, we show that activation of the unfolded protein response (UPR), specifically phosphorylated protein kinase R-like endoplasmic reticulum (ER) kinase (PERK-P) signaling-a pathway that is widely dysregulated in neurodegenerative diseases-generates a distinct reactivity state in astrocytes that alters the astrocytic secretome, leading to loss of synaptogenic function in vitro. Further, we establish that the same PERK-P-dependent astrocyte reactivity state is harmful to neurons in vivo in mice with prion neurodegeneration. Critically, targeting this signaling exclusively in astrocytes during prion disease is alone sufficient to prevent neuronal loss and significantly prolongs survival. Thus, the astrocyte reactivity state resulting from UPR over-activation is a distinct pathogenic mechanism that can by itself be effectively targeted for neuroprotection.