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D2ファミリー受容体アゴニストであるブロモクリプチンは、ニコチンではなく、NMDA受容体アンタゴニストによって誘発されたマウスの橈骨腕迷路における作業記憶障害を逆転させる
The D2-family receptor agonist bromocriptine but, not nicotine, reverses NMDA receptor antagonist-induced working memory deficits in the radial arm maze in mice.
PMID: 31911198 DOI: 10.1016/j.nlm.2020.107159.
抄録
NMDA受容体（NMDAr）の機能低下は、統合失調症や作業記憶（WM）障害を含む他の精神疾患に関連した認知障害の根底にある可能性がある。これらの障害は機能的転帰と密接に関連しているため、このような障害を改善する治療法を特定する必要がある。NMDArの機能低下は、アンタゴニストMK-801による治療によってモデル化することができる。そこで本研究では、コリン作動薬またはドーパミン作動薬がMK-801誘発のマウスのWM障害を減衰させるかどうかを調べた。自動化された12腕放射状腕迷路（RAM）パラダイムで訓練された雄性C57BL/6マウスを用いてWMを評価し、最初にWM腕に入った後に報酬を与え、その後にWM腕に入った後には報酬を与えず（8/12）、参照記憶（RM）腕に入った後には報酬を与えなかった（4/12）。次に、マウスをMK-801（ビヒクルまたは0.3mg/kg）とニコチン（ビヒクル、0.03または0.30mg/kg）でクロスオーバーデザインで処理した。2週間のウォッシュアウト後、マウスをMK-801とドーパミンDファミリー受容体アゴニストであるブロモクリプチン（ビヒクル、3または10mg/kg）で再試験した。どちらの実験においても、MK-801はWMスパンを減少させ、RMおよびWMエラー率を増加させた。ニコチンはこれらの欠損を減衰させなかった。対照的に、ブロモクリプチン/MK-801の相互作用がWMエラー率に観察され、ブロモクリプチンはMK-801誘発のRMエラーには影響を与えずにMK-801誘発の障害を減衰させた。さらに、ブロモクリプチンは、報酬を収集するための潜時を遅らせるという主な効果をもたらした。したがって、WMにおけるNMDAr機能低下誘発性障害はニコチンの影響を受けなかったが、ドパミンDファミリーアゴニストであるブロモクリプチンの治療によって改善された。今後の研究では、ドパミンD、D、またはD受容体の選択的活性化が、このNMDAr低機能誘発性WM欠損を寛解するかどうかを決定すべきである。
Hypofunction of the NMDA receptor (NMDAr) may underlie cognitive deficits associated with schizophrenia and other psychiatric conditions including working memory (WM) impairments. Given that these deficits link closely to functional outcome, treatments remediating such deficits require identification. NMDAr hypofunction can be modeled via treatment with the antagonist MK-801. Hence, the present study determined whether cholinergic or dopaminergic agonists attenuate MK-801-induced WM deficits in mice. WM was assessed in male C57BL/6 mice trained on an automated 12-arm radial arm maze (RAM) paradigm, wherein rewards were delivered after the first but, not after subsequent entries into WM arms (8/12) and never delivered for entries into reference memory (RM) arms (4/12). Mice were then treated with MK-801 (vehicle or 0.3 mg/kg) and nicotine (vehicle, 0.03 or 0.30 mg/kg) in a cross-over design. After a 2-week washout, mice were then retested with MK-801 and the dopamine D-family receptor agonist bromocriptine (vehicle, 3 or 10 mg/kg). In both experiments, MK-801 reduced WM span and increased RM and WM error rates. Nicotine did not attenuate these deficits. In contrast, a bromocriptine/MK-801 interaction was observed on WM error rate, where bromocriptine attenuated MK-801 induced deficits without affecting MK-801-induced RM errors. Additionally, bromocriptine produced the main effect of slowing latency to collect rewards. Hence, while NMDAr hypofunction-induced deficits in WM was unaffected by nicotine, it was remediated by treatment with the dopamine D-family agonist bromocriptine. Future studies should determine whether selective activation of dopamine D, D, or D receptors remediate this NMDAr hypofunction-induced WM deficit.
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