非定型腱膜巨細胞腫瘍の分子プロファイリングは、新規の非融合を明らかにする

Molecular Profiling of Atypical Tenosynovial Giant Cell Tumors Reveals Novel Non- Fusions.

• Theodore Vougiouklakis
• Guomiao Shen
• Xiaojun Feng
• Syed T Hoda
• George Jour

抄録

筋膜巨細胞腫瘍（TGCT）は、コロニー刺激因子1（）遺伝子と、コラーゲンVI型α3鎖（）またはS100カルシウム結合タンパク質A10（）を含む転座パートナーが関与する再発性の融合によって特徴づけられる良性新生物である。ここでは、細胞の異型化、有糸分裂活性の亢進を伴う領域からなる非常に特異的な形態を持つ3つの非定型TGCT症例を報告する。86のがん関連遺伝子を標的としたパネルを用いた次世代シークエンシングのためのアンカードマルチプレックスPCR（AMP）を実施し、新規な非駆動遺伝子融合を同定した。癌関連遺伝子を標的としたパネルを用いた次世代シークエンシングのためのアンカードマルチプレックスPCR(AMP)を実施し、新規の非駆動遺伝子融合を同定した。従来の形態を持つ3つの対照TGCTをスクリーニングしたところ、パートナー遺伝子である 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。すべての新規融合は、逆転写酵素PCR（RT-PCR）とサンガーシークエンシングによってさらに検証された。その結果、非定型 TGCT では遅発性および多発性の局所再発が認められたが、従来型 TGCT では再発は認められなかった。これらの結果から，非定型TGCTでは遺伝子融合が関与していないことが明らかになり，非融合が再発の傾向や局所的な攻撃性を高める可能性があることが示唆されるとともに，別の病原機序が存在することが示唆され，さらなる研究の必要性が示唆された．

Tenosynovial giant cell tumor (TGCT) is a benign neoplasm characterized by recurrent fusions involving the colony-stimulating factor 1 () gene and translocation partners including collagen type VI alpha 3 chain () or S100 calcium-binding protein A10 (). Herein, we report three atypical TGCT cases with very unusual morphology comprising areas with increased cellular atypia, mitotic activity, and worrisome features that harbor unique non- gene fusions. Anchored multiplex PCR (AMP) for next-generation sequencing utilizing a customized panel targeting 86 cancer-related genes was performed, and it identified novel non--driven gene fusions: , , and . Screening of three control TGCTs with conventional morphology found translocations involving , with partner genes , , and newly identified . All novel fusions were further validated by reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) and Sanger sequencing. Late and multiple local recurrences occurred in the atypical TGCTs, while no recurrences were reported in the conventional TGCTs. Our findings reveal that atypical TGCTs harbor gene fusions not implicating and suggest that non- fusions potentially confer greater propensity to recurrences and local aggressiveness while indicating the presence of alternate pathogenic mechanisms that warrant further investigation.