酸化ストレス関連遺伝子のリスク因子としての酸化ストレス関連候補遺伝子の検討

Investigation of Oxidative Stress-Related Candidate Genes as Risk Factors for Drug-Induced Liver Injury due to Co-Amoxiclav.

• Mohammad A Alshabeeb
• Guruprasad P Aithal
• Ann K Daly

抄録

肝臓は、外来生物の代謝・排泄に重要な役割を果たしているため、薬物毒性の影響を受けやすい。以前にコ・アモキシクラフによる薬剤性肝障害（DILI）の危険因子として決定されたヒト白血球抗原（HLA）変異に加えて、その他の非HLA遺伝子が肝毒性リスクに寄与している可能性がある。本研究では、コ・アモキシクラフによるDILIといくつかの非HLA遺伝子との関連を検討した。候補遺伝子（および）のバリアントと様々な薬剤によるDILIとの関連は、他のDILIコホートにおいて以前に報告されている。本研究では、co-amoxiclav-DILIコホートにおける関連性を検討した。2つの異なる研究（DILIGENとiDILIC）により、ヨーロッパのいくつかの国から160例の共アモキシラップDILI症例が募集された。イングランド北東部の集団（=334）を対照群として使用した。PCRアッセイを用いて、TaqMan SNPジェノタイピングアッセイを用いて、(rs4880)および(rs1050450)のヌル対立遺伝子のジェノタイピングを行った。症例と対照の間の有意差を評価するために、フィッシャーの厳密検定を使用した。検討した変異体（rs4880、rs1050450、ヌル対立遺伝子）のいずれも、対照群と比較して、コ・アモキシラフDILIと有意に関連していなかった。遺伝子型と遺伝子型を組み合わせて検討した場合、症例と対照群の間には有意差は認められなかった。機能的関連性の可能性や、以前に報告されたDILIに対する選択遺伝子の寄与にもかかわらず、我々の研究では、選択遺伝子とco-amoxiclavによって誘導される肝障害との関連性を確認することはできなかった。

The liver is susceptible to drug toxicity due to its vital role in xenobiotic metabolism and elimination. In addition to human leukocyte antigen (HLA) variants, which were previously determined as risk factors for drug-induced liver injury (DILI) due to co-amoxiclav, other non-HLA genes may contribute to hepatotoxicity risk. In this study, the association between DILI due to co-amoxiclav and several non-HLA genes was investigated. Association of variants in candidate genes ( and ) with DILI due to various drugs was reported previously in other DILI cohorts. This study examined relevance in a co-amoxiclav-DILI cohort. One hundred sixty-five co-amoxiclav DILI cases were recruited from several European countries by two different studies (DILIGEN and iDILIC). A North-East England population group ( = 334) was used as the control group. PCR assays were used to genotype for the and null alleles with TaqMan SNP genotyping assays used for (rs4880) and (rs1050450). Fisher's exact test was used to assess differences in significance between cases and controls. None of the studied variants ( rs4880, rs1050450, null allele, and null allele) was significantly associated with co-amoxiclav DILI compared with the control group. No significant differences between cases and controls were seen when combined genotypes and genotypes were considered. Despite the possible functional relevance and the previously reported contribution of the selected genes to DILI, our study failed to confirm associations between the selected genes and liver injury induced by co-amoxiclav.