ミトコンドリアのアンジオテンシンII受容体が腎臓のミトコンドリアの酸素消費を調節している

Mitochondrial angiotensin II receptors regulate oxygen consumption in kidney mitochondria from healthy and type 1 diabetic rats.

• Malou Friederich-Persson
• Patrik Persson

抄録

高血圧、糖尿病、慢性腎臓病などの疾患では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の過剰な活性化が重要な特徴となっている。最近、アンジオテンシンII（ANG II）1型（AT）および2型（AT）受容体が核およびミトコンドリアに発現している細胞内RAASが実証された。糖尿病はミトコンドリアの機能障害と腎皮質の細胞内ANG II濃度の上昇の両方に関連している。本研究では、対照ラットとストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットから分離した腎皮質ミトコンドリアにおける ANG II シグナルの役割を調べた。ミトコンドリアの酸素消費量を ANG II 単独、カンデサルタン（AT 受容体拮抗薬）、PD-123319（AT 受容体拮抗薬）、または両者を併用してプレインキュベーションした後に評価した。ANG IIは、コントロールラットではミトコンドリアのAT受容体のみに結合し、糖尿病ラットではAT受容体とAT受容体の両方に結合する。ANG IIはコントロールラットと糖尿病ラットの両方のミトコンドリアの酸素消費を減少させた。ANG IIの反応は、一酸化窒素合成酵素阻害剤である-ニトロ-L-アルギニンメチルエステルによって酸素消費量が増加すると反転した。一方，AT受容体の阻害はANG IIに対する反応に影響を与えなかったが，対照ラットのミトコンドリアではAT受容体の阻害により反応が消失し，糖尿病ラットのミトコンドリアではスーパーオキシド誘発性のミトコンドリアアンカップリングにより酸素消費量の増加に対する反応が逆転した。ANG IIはコントロールラットと糖尿病ラットの両方でAT受容体を介した一酸化窒素放出を介してミトコンドリア呼吸を減少させた。コントロールラットではAT受容体はミトコンドリアの機能を調節しないが、糖尿病動物ではAT受容体を介したANG IIがミトコンドリアのリーク呼吸を増加させる。

Exaggerated activation of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) is a key feature in diseases such as hypertension, diabetes, and chronic kidney disease. Recently, an intracellular RAAS was demonstrated with angiotensin II (ANG II) type 1 (AT) and type 2 (AT) receptors expressed in nuclei and mitochondria. Diabetes is associated with both mitochondrial dysfunction and increased intracellular ANG II concentration in the kidney cortex. The present study investigated the role of ANG II signaling in kidney cortex mitochondria isolated from control and streptozotocin-induced diabetic rats. Mitochondrial oxygen consumption was evaluated after addition of ANG II alone or after preincubation with candesartan (AT receptor antagonist), PD-123319 (AT receptor antagonist), or the two in combination. ANG II binds to only mitochondrial AT receptors in control rats and both AT receptors and AT receptors in diabetic rats. ANG II decreased oxygen consumption in mitochondria from both control and diabetic rats. ANG II response was reversed to increased oxygen consumption by the nitric oxide synthase inhibitor -nitro-l-arginine methyl ester. AT receptor inhibition did not affect the response to ANG II, whereas AT receptor inhibition abolished the response in mitochondria from control rats and reversed the response to increased oxygen consumption through superoxide-induced mitochondrial uncoupling in mitochondria from diabetic rats. ANG II decrease mitochondrial respiration via AT receptor-mediated nitric oxide release in both control and diabetic rats. AT receptors do not regulate mitochondria function in control rats, whereas ANG II via AT receptors increase mitochondria leak respiration in diabetic animals.