イソキノリンキノンN-オキシドは薬剤耐性細胞株に有効な抗がん剤である

Isoquinolinequinone N-oxides as anticancer agents effective against drug resistant cell lines.

• Ryan D Kruschel
• Alyah Buzid
• Udaya B Rao Khandavilli
• Simon E Lawrence
• Jeremy D Glennon
• Florence O McCarthy

抄録

イソキノリンキノン（IQQ）ファーマコフォアは、既知の細胞毒性天然物ファミリーであるカリブグロンとマンソラマイシンの中でも特に優れたフレームワークである。両ファミリーを化学的出発点として利用することで、メラノーマ、卵巣がん、白血病の各がん細胞株においてnMの範囲で増殖抑制を示すIQQ N-オキシド系抗がん剤フレームワークの構造化開発について報告する。新しいリード化合物（16, R6 = ベンジル、R7 = H）は、NCI60パネルの一部としてスクリーニングされた31/57のヒト腫瘍細胞株に対してnMのGI50値を示し、ドキソルビシン耐性腫瘍細胞株に対して活性を示しました。電気化学的研究では、IQQ N-オキシドフレームワークの電着性と細胞毒性の間に相関関係があることが明らかになった。硫黄ベースの生物学的求核剤であるグルタチオンとシステインとのアダクト結合がin vitroで観察された。この新しいフレームワークは、重要な抗がん剤の可能性を持っている。

The isoquinolinequinone (IQQ) pharmacophore is a privileged framework in known cytotoxic natural product families, caulibugulones and mansouramycins. Exploiting both families as a chemical starting point, we report on the structured development of an IQQ N-oxide anticancer framework which exhibits growth inhibition in the nM range across melanoma, ovarian and leukaemia cancer cell lines. A new lead compound (16, R6 = benzyl, R7 = H) exhibits nM GI50 values against 31/57 human tumour cell lines screened as part of the NCI60 panel and shows activity against doxorubicin resistant tumour cell lines. An electrochemical study highlights a correlation between electropositivity of the IQQ N-oxide framework and cytotoxicity. Adduct binding to sulfur based biological nucleophiles glutathione and cysteine was observed in vitro. This new framework possesses significant anticancer potential.