インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）を発現する樹状細胞のIgA腎症マウスモデルに対する治療効果について

The therapeutic effect of dendritic cells expressing indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) on an IgA nephropathy mouse model.

抄録

目的:

IgA腎症（IgAN）は、世界でも特にアジア人に多い糸球体腎炎の一つである。IgANは通常、ゆっくりと進行しますが、慢性腎不全の重要な原因であることに変わりはありません。IgANは、IgA1値の異常上昇とメサンギウムへの沈着を特徴とします。現在のところ、特異的な治療法はない。

OBJECTIVE: IgA nephropathy (IgAN) is one of the most common glomerulonephritis in the world, especially in Asian population. IgAN usually progresses slowly, but it is still an important cause of chronic renal failure. IgAN is characterized by abnormal increase of IgA1 level and deposition in mesangium. At present, there is no specific treatment.

材料と方法:

これまでの報告では、免疫抑制因子を発現させたDC細胞が、関節炎モデルにおいて関節炎の症状を有意に軽減することが示されています。インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）は、重要なトリプトファン分解酵素であり、免疫寛容を制御する重要な因子である。IDOを機能的に発現するDCは、必須トリプトファンの消費および/または毒性代謝物の生成によりエフェクターT細胞を阻害し、Treg細胞の分化を促進し、免疫抑制効果を発揮することができる。本研究では、IgANマウスモデルを作成した。IDO を過剰発現させた成熟 DC 細胞を試験管内で誘導し、IgAN マウスに輸血して、炎症および腎障害に対する影響を観察した。

MATERIALS AND METHODS: Previous reports have shown that DC cells expressing immunosuppressive factors can significantly reduce the symptoms of arthritis in arthritis models. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is an important tryptophan degrading enzyme and an important factor regulating immunotolerance. DC expressing functional IDO can inhibit effector T cells by consuming essential tryptophan and/or producing toxic metabolites and promoting the differentiation of Treg cells, which exhibits immunosuppressive effect. In this study, we constructed a IgAN mouse model. The mature DC cells overexpressing IDO were induced in vitro and transfused back to IgAN mice to observe their effects on inflammation and renal injury.

結果:

その結果、IDOの過剰発現はDC細胞の成熟に影響を与えないことがわかった。IDO発現DCを再注入したIgANマウスの腎臓組織では、CD3+CD4+およびCD3+CD8+細胞の割合が著しく減少し、CD4+CD25+Foxp3+細胞の割合が著しく増加した。また、IgANマウスの腎臓組織におけるIL-2、IL-4、IL-6、IL-17Aの含有量も有意に減少し、腎臓組織の損傷が緩和され、ACRが減少し、腎臓組織のコラーゲン線維含有量が減少し、IgANマウスの糸球体メサンギウムにおけるIgA沈着を減少させた。

RESULTS: The results showed that overexpression of IDO did not affect the maturation of DC cells. The proportion of CD3 + CD4 + and CD3 + CD8 + cells decreased significantly and the proportion of CD4 + CD25 + Foxp3 + cells increased significantly in kidney tissue of IgAN mice after the reinfusion of IDO-expressing DC. The contents of IL-2, IL-4, IL-6, and IL-17A in kidney tissue of IgAN mice also decreased significantly, the damage of kidney tissue was alleviated, ACR was decreased, collagen fibre content in kidney tissue was decreased, and IgA deposition in glomerular mesangium was decreased in IgAN mice.

結論:

遺伝子操作によりDC細胞のIDOの発現をアップさせ、生体内に再注入することで、IgANを治療できる可能性があります。

CONCLUSIONS: It has the potential to treat IgAN by upregulating the expression of IDO in DC cells by genetic engineering and reinfusion into vivo.