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バレット食道および食道腺癌の機能的関連遺伝子座の同定：疾患関連組織からの発現定量形質遺伝子座データと遺伝学的関連データとのクロスリファレンス
Identification of loci of functional relevance to Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma: Cross-referencing of expression quantitative trait loci data from disease-relevant tissues with genetic association data.
PMID: 31891614 PMCID: PMC6938334. DOI: 10.1371/journal.pone.0227072.
抄録
食道腺癌（EA）およびその前癌性疾患であるバレット食道（BE）は、欧米の集団における有病率が上昇している多因子疾患である。ゲノムワイド関連研究（GWAS）データの最近のメタ解析により、ノンコーディングゲノム領域に位置する14のBE/EAリスク遺伝子座が同定された。ノンコーディング変異が疾患病理に及ぼす影響についての知識は不完全であり、さらなる調査が必要である。本研究の目的は、(i) 既知のリスク遺伝子座におけるBE/EAと機能的に関連する候補遺伝子を同定すること、(ii) 発現量的形質遺伝子座（eQTL）と遺伝的関連データを統合することにより、関連性が示唆される変異体の中から新たなリスク遺伝子座を発見することである。GTExプロジェクトの一環として作成された2つのBE/EA関連組織（食道粘膜と胃食道接合部）のeQTLデータをGWASメタ解析データと相互参照した。2 つの組織の少なくとも 1 つで eQTL を表すバリアントを、ゲノム全体で有意な遺伝子座（P < 5×10-8）と新規候補遺伝子座（5×10-8 ≤ P ≤ 5×10-5）に分類した。これらの新規候補遺伝子座をフォローアップするために、1,993例と967例の対照からなる複製コホートで遺伝的関連研究が行われ、その後、GWASメタアナリシスデータとの複合解析が行われました。eQTLと遺伝データの相互参照により、25の遺伝子座を代表する2,180のバリアントが得られた。以前に報告されたゲノムワイドの有意な遺伝子座のうち、22のeQTLが食道粘膜および/または胃食道接合部組織で同定された。制御されている遺伝子の多くは、これまでのところBE/EAの病因とは関連していなかったが、C2orf43/LDAH、ZFP57、SLC9A3などが含まれていた。新規候補遺伝子座のうち、CFDP1とSLC22A3のeQTLを示す2つの変異型（rs7754014、Pcombined = 3.16×10-7、rs1540、Pcombined = 4.16×10-6）について複製が達成された。以上のことから、本研究では、疾患関連組織のリスクバリアントによって発現が制御されている候補遺伝子を同定した。これらの知見は、BE/EAの病態解明を促進する可能性がある。
Esophageal adenocarcinoma (EA) and its precancerous condition Barrett's esophagus (BE) are multifactorial diseases with rising prevalence rates in Western populations. A recent meta-analysis of genome-wide association studies (GWAS) data identified 14 BE/EA risk loci located in non-coding genomic regions. Knowledge about the impact of non-coding variation on disease pathology is incomplete and needs further investigation. The aim of the present study was (i) to identify candidate genes of functional relevance to BE/EA at known risk loci and (ii) to find novel risk loci among the suggestively associated variants through the integration of expression quantitative trait loci (eQTL) and genetic association data. eQTL data from two BE/EA-relevant tissues (esophageal mucosa and gastroesophageal junction) generated within the context of the GTEx project were cross-referenced with the GWAS meta-analysis data. Variants representing an eQTL in at least one of the two tissues were categorized into genome-wide significant loci (P < 5×10-8) and novel candidate loci (5×10-8 ≤ P ≤ 5×10-5). To follow up these novel candidate loci, a genetic association study was performed in a replication cohort comprising 1,993 cases and 967 controls followed by a combined analysis with the GWAS meta-analysis data. The cross-referencing of eQTL and genetic data yielded 2,180 variants that represented 25 loci. Among the previously reported genome-wide significant loci, 22 eQTLs were identified in esophageal mucosa and/or gastroesophageal junction tissue. The regulated genes, most of which have not been linked to BE/EA etiology so far, included C2orf43/LDAH, ZFP57, and SLC9A3. Among the novel candidate loci, replication was achieved for two variants (rs7754014, Pcombined = 3.16×10-7 and rs1540, Pcombined = 4.16×10-6) which represent eQTLs for CFDP1 and SLC22A3, respectively. In summary, the present approach identified candidate genes whose expression was regulated by risk variants in disease-relevant tissues. These findings may facilitate the elucidation of BE/EA pathophysiology.