アレルギー性喘息における細菌侵入に対する肺の防御の分子的特徴。β-デフェンシン1の制御におけるFoxa2の役割

Molecular characterization of pulmonary defenses against bacterial invasion in allergic asthma: The role of Foxa2 in regulation of β-defensin 1.

• Chuanqi Wei
• Xiaoju Tang
• Faping Wang
• Yan Li
• Lin Sun
• Fengming Luo

抄録

アレルギー性喘息は、慢性的な気道のTh2支配性炎症を特徴とし、感染症リスクの増加と関連しているが、その基礎となるメカニズムは明らかにされていない。フォークヘッドボックスプロテインA2（Foxa2）はTh2炎症において重要な役割を果たしており、肺の防御機能と関連している。侵入細菌に対するTh2優位の肺炎症におけるFoxa2の役割を明らかにするために、マウスOVA感作モデル、大腸菌肺侵入モデル、呼吸器上皮細胞におけるFoxa2を条件付きで欠失させたマウスを樹立した。肺組織中の細菌数をカウントし、肺のクリアランス能力を評価した。肺の炎症および病理組織学的評価は、HEおよびPAS染色を用いて行った。その結果、OVA感作マウスは大腸菌クリアランスが減少し、Foxa2発現が低下し、DEFB1分泌が減少していることがわかった。呼吸器上皮細胞のFoxa2を条件付きで欠失させると、大腸菌のクリアランスが低下し、DEFB1の分泌が低下することが明らかになった。DEFB1の分泌障害は、Th2優位の気道炎症における感染リスクの増加に関与している可能性がある。デュアルルシフェラーゼアッセイにより、Foxa2がHBE細胞におけるDEFB1のプロモーター活性に影響を与え、DEFB1の発現を制御していることが明らかになった。本研究は、Foxa2が侵入細菌に対するTh2支配的気道炎症に重要な役割を果たしていることを示唆した。呼吸器上皮細胞におけるFoxa2の条件付き欠失は、DEFB1の発現を阻害することで、細菌の侵入に対する肺の防御機能を低下させることができる。

Allergic asthma, characterized by chronic airway Th2-dominated inflammation, is associated with an increased risk of infection; however, the underlying mechanisms are unclear. Forkhead box protein A2 (Foxa2) plays a critical role in Th2 inflammation and is associated with pulmonary defenses. To determining the role of Foxa2 in Th2-dominated lung inflammation against the invading bacteria, we established a mouse OVA-sensitized model, an Escherichia coli lung invasion model, and mice with conditional deletion of Foxa2 in respiratory epithelial cells. The number of bacteria in the lung tissue was counted to assess clearance ability of lung. Lung inflammation and histopathology was evaluated using HE and PAS staining. It was found that OVA-sensitized mice had decreased E. coli clearance, reduced Foxa2 expression, and decreased DEFB1 secretion. Conditional deletion of Foxa2 in respiratory epithelial cells led to decreased clearance of E. coli and impaired secretion of DEFB1, similar to the OVA-induced allergic condition. The impaired secretion of DEFB1 may be responsible for the increased risk of infection in the Th2-dominated airway inflammation. Dual luciferase assay demonstrated that Foxa2 regulates DEFB1 expression by affecting its promoter activity in HBE cells. Our study indicated that Foxa2 plays an important role in Th2-dominated airway inflammation against invading bacteria. Conditional deletion of Foxa2 in respiratory epithelial cells can reduce pulmonary's defense against bacterial invasion by inhibiting DEFB1expression.