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TRPS1は、乳腺上皮細胞の増殖・分化と乳がん発生の文脈依存的な制御因子として作用する
TRPS1 acts as a context-dependent regulator of mammary epithelial cell growth/differentiation and breast cancer development.
PMID: 31879358 PMCID: PMC7000918. DOI: 10.1101/gad.331371.119.
抄録
GATA型ジンクフィンガー転写因子TRPS1は乳がんに関与している。しかし、TRPS1の増幅および不活性化変異が報告されているため、その正確な役割は不明なままである。ここでは、in vitroおよびin vivoの機能喪失アプローチを用いて、乳腺の発達およびE-カドヘリンの機能喪失によって特徴づけられる浸潤性小葉状乳癌におけるTRPS1の役割を解析した。TRPS1によるインターフェロンシグナルの抑制がin vitroでの増殖と乳腺分化を促進することから、乳腺上皮細胞においてTRPS1が必須であることを明らかにした。同様に、TRPS1の発現は、乳腺発生期における乳腺オルガノイドの増殖および腔内上皮細胞のin vivo生存に不可欠である。しかし、TRPS1欠損の結果は、E-カドヘリンの状態に依存しており、E-カドヘリンとTRPS1の複合的な不活性化は、マウスの乳腺オルガノイドの持続的な増殖と乳腺腫瘍形成の加速を引き起こす。以上の結果から、TRPS1は正常な乳腺上皮細胞の増殖と分化に必須であると同時に、乳がんにおける文脈依存性の腫瘍抑制因子として機能しうることが明らかになった。
The GATA-type zinc finger transcription factor TRPS1 has been implicated in breast cancer. However, its precise role remains unclear, as both amplifications and inactivating mutations in have been reported. Here, we used in vitro and in vivo loss-of-function approaches to dissect the role of TRPS1 in mammary gland development and invasive lobular breast carcinoma, which is hallmarked by functional loss of E-cadherin. We show that TRPS1 is essential in mammary epithelial cells, since TRPS1-mediated suppression of interferon signaling promotes in vitro proliferation and lactogenic differentiation. Similarly, TRPS1 expression is indispensable for proliferation of mammary organoids and in vivo survival of luminal epithelial cells during mammary gland development. However, the consequences of TRPS1 loss are dependent on E-cadherin status, as combined inactivation of E-cadherin and TRPS1 causes persistent proliferation of mammary organoids and accelerated mammary tumor formation in mice. Together, our results demonstrate that TRPS1 can function as a context-dependent tumor suppressor in breast cancer, while being essential for growth and differentiation of normal mammary epithelial cells.
© 2020 Cornelissen et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.