α7ニコチン性アセチルコリン受容体のサイレントアゴニストは、ex vivoで炎症を調節し、EAEを減衰させる

A silent agonist of α7 nicotinic acetylcholine receptors modulates inflammation ex vivo and attenuates EAE.

• Jean-Rémi Godin
• Patrick Roy
• Marta Quadri
• Deniz Bagdas
• Wisam Toma
• Ramya Narendrula-Kotha
• Osama A Kishta
• M Imad Damaj
• Nicole A Horenstein
• Roger L Papke
• Alain R Simard

抄録

ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、神経系におけるリガンドゲートイオンチャネルとして機能することが最もよく知られています。しかし、最近の証拠は、ニコチンがチャネル開通を誘導するのではなく、非神経性のnAChRを脱感作することで炎症を調節することを示唆している。サイレントアゴニストは、チャネルの開通をほとんど、または全く生じさせずに、nAChRの脱感作状態を選択的に誘導する分子です。α7 nAChRのサイレントアゴニストは、最近、炎症性疼痛の動物モデルにおいて炎症を減少させることが示された。本研究の目的は、α7 nAChRsのサイレントアゴニストが、多発性硬化症の動物モデルにおいても炎症および疾患発現を効果的に調節できるかどうかを決定することであった。我々はまず、様々なnAChRリガンドとα7 nAChR選択的サイレントアゴニストである1-エチル-4-(3-(ブロモ)フェニル)ピペラジン(m-ブロモPEP)のマウス骨髄由来単球/マクロファージ(BMDM)数、表現型、およびサイトカイン産生の調節に対する効果を評価した。非競合的アンタゴニストであるメカミラミンとサイレントアゴニストであるm-ブロモPEPは、BMDMの生存率と増殖に影響を与えることで、炎症性のBMDM数を減少させた。両分子はまた、マウスBMDMによるサイトカイン産生を有意に減少させ、実験的自己免疫性脳脊髄炎における疾患を有意に改善した。最後に、m-ブロモPEPはマウスの慢性炎症性疼痛を減少させた。α7 nAChR選択的サイレントアゴニストは、炎症性疾患の治療に利用できる新しい抗炎症性化合物の源となる可能性がある。

Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are best known to function as ligand-gated ion channels in the nervous system. However, recent evidence suggests that nicotine modulates inflammation by desensitizing non-neuronal nAChRs, rather than by inducing channel opening. Silent agonists are molecules that selectively induce the desensitized state of nAChRs while producing little or no channel opening. A silent agonist of α7 nAChRs has recently been shown to reduce inflammation in an animal model of inflammatory pain. The objective of this study was to determine whether a silent agonist of α7 nAChRs can also effectively modulate inflammation and disease manifestation in an animal model of multiple sclerosis. We first evaluated the effects of various nAChR ligands and of an α7 nAChR-selective silent agonist, 1-ethyl-4-(3-(bromo)phenyl)piperazine (m-bromo PEP), on the modulation of mouse bone marrow-derived monocyte/macrophage (BMDM) numbers, phenotype and cytokine production. The non-competitive antagonist mecamylamine and the silent agonist m-bromo PEP reduced pro-inflammatory BMDM numbers by affecting their viability and proliferation. Both molecules also significantly reduced cytokine production by mouse BMDMs and significantly ameliorated disease in experimental autoimmune encephalomyelitis. Finally, m-bromo PEP also reduced chronic inflammatory pain in mice. Taken together, our results further support the hypothesis that nAChRs may modulate inflammation via receptor desensitization rather than channel opening. α7 nAChR-selective silent agonists may thus be a novel source of anti-inflammatory compounds that could be used for the treatment of inflammatory disorders.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.