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グルココルチコイドが白血病細胞におけるBCL-Xの発現制御にASH2Lが重要な役割を果たすことを明らかにした
Glucocorticoids uncover a critical role for ASH2L on BCL-X expression regulation in leukemia cells.
PMID: 31870784 DOI: 10.1016/j.bbagrm.2019.194475.
抄録
アポトーシス機構を標的とすることは、骨髄性悪性腫瘍における有望な治療アプローチである。BCL2L1は、よく知られたグルココルチコイド応答性遺伝子であり、過剰に発現すると腫瘍の発生、進行、および治療抵抗性に寄与する可能性がある重要なアポトーシス調節因子である。さらに、デキサメタゾンのような合成グルココルチコイドは、そのアポトーシス促進作用のため、造血器疾患の治療に頻繁に使用されています。本研究では、ASH2Lは、H3K4特異的MLL/SETメチル化酵素複合体のコアサブユニットの一つと考えられており、患者由来の骨髄性白血病細胞において、抗アポトーシス作用を持つBCL-Xの過剰発現と細胞生存に寄与していることを報告した。我々は、アンリガンド型グルココルチコイド受容体（uGR）とASH2Lが、それぞれBCL2L1特異的な+58 HREとプロモーター領域に結合することでクロマチンループを介して共通のタンパク質複合体を形成し、相互作用することを見出した。また、デキサメタゾンを添加すると、GRとASH2Lのリクルートが減少し、BCL-Xの発現が低下し、アポトーシスが誘導されることが明らかになった。以上のことから、本研究で得られた知見は、uGR と ASH2L が AML 細胞における BCL-X の発現制御に重要な役割を果たしている可能性を示唆している。
Targeting the apoptosis machinery is a promising therapeutic approach in myeloid malignancies. BCL2L1 is a well-known glucocorticoid-responsive gene and a key apoptosis regulator that, when over-expressed, can contribute to tumor development, progression and therapeutic resistance. Moreover, synthetic glucocorticoids, like dexamethasone, are frequently used in the treatment of hematopoietic diseases due to its pro-apoptotic properties. We report here that the trithorax protein ASH2L, considered one of the core subunits of H3K4-specific MLL/SET methyltransferase complexes, contributes to anti-apoptotic BCL-X over-expression and cell survival in patient-derived myeloid leukemia cells. We find that the unliganded glucocorticoid receptor (uGR) and ASH2L interact in a common protein complex through a chromatin looping determined by uGR and ASH2L binding to BCL2L1 specific +58 HRE and promoter region, respectively. Upon addition of dexamethasone, GR and ASH2L recruitment is reduced, BCL-X expression diminishes and apoptosis is induced consequently. Overall, our findings indicate that uGR and ASH2L may act as key regulatory players of BCL- X upregulation in AML cells.
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