間葉系幹細胞ニッチにおけるHCMV感染。NK細胞対ILC3の発達に及ぼす影響の違い

HCMV Infection in a Mesenchymal Stem Cell Niche: Differential Impact on the Development of NK Cells versus ILC3.

• Ricarda Ising
• Sandra Weinhold
• Sabrina Bianca Bennstein
• Albert Zimmermann
• Özer Degistirici
• Gesine Kögler
• Roland Meisel
• Hartmut Hengel
• Jörg Timm
• Markus Uhrberg

抄録

ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は、世界中のほとんどの人口に非常に多く蔓延しており、ヒトの免疫システムを形成する上で大きな影響力を持っています。ナチュラルキラー（NK）細胞は、ウイルス特異的なエフェクター／記憶細胞の増殖によってHCMV感染に適応する重要な抗ウイルスエフェクターである。HCMV感染がNK細胞や自然リンパ球細胞（ILC）の発達に与える影響は、一般的にはあまり理解されていません。これに関連して、私たちは最近、ヒト骨髄由来間葉系幹細胞（MSC）をベースとした幹細胞ニッチにおけるヒトNK細胞の発生を研究するための新しいin vitroプラットフォームを確立しました。ここでは、MSCにHCMVを感染させることで、このシステムを改良し、ウイルス感染がNK/ILCの発生に及ぼす影響を調べています。その結果、臍帯血由来の造血前駆細胞は、HCMV感染したMSC上で成熟したCD56CD94NKG2A NK細胞へと分化し、非感染のMSC上で発生するNK細胞と比較して、抗ウイルスサイトカイン産生量が有意に増加することを明らかにした。さらに、転写因子RAR関連オーファン受容体γ（RORγt）の発現とIL-22の産生によって特徴づけられるILC3の産生は、HCMV感染によって強く障害された。これらの観察結果は、ILC3が幹細胞移植後の移植片対宿主病（GvHD）からの保護と関連していること、そしてHCMVの再活性化がGvHDの発生率の増加と関連していることを考えると、臨床的に関連していると考えられます。

Human cytomegalovirus (HCMV) is highly prevalent in most populations worldwide and has a major influence on shaping the human immune system. Natural killer (NK) cells are important antiviral effectors that adapt to HCMV infection by expansion of virus-specific effector/memory cells. The impact of HCMV infection on the development of NK cells and innate lymphoid cells (ILC) in general is less well understood. In this context, we have recently established a novel in vitro platform to study human NK cell development in a stem cell niche based on human bone marrow-derived mesenchymal stem cells (MSC). Here, the system was modified by infecting MSC with HCMV to study the influence of virus infection on NK/ILC development. We show that cord blood-derived hematopoietic progenitor cells are successfully differentiated into mature CD56CD94NKG2A NK cells on HCMV-infected MSC with significant higher anti-viral cytokine production compared to NK cells developing on non-infected MSC. Furthermore, the generation of ILC3, characterized by expression of the signature transcription factor RAR-related orphan receptor gamma (RORγt) and the production of IL-22, was strongly impaired by HCMV infection. These observations are clinically relevant, given that ILC3 are associated with protection from graft-versus-host disease (GvHD) following stem cell transplantation and HCMV reactivation in turn is associated with increased incidence of GvHD.