α-2アドレナリン受容体の活性化は、アストロサイトによるGABA放出を刺激する

Activation of alpha-2 adrenergic receptors stimulates GABA release by astrocytes.

• Sergei G Gaidin
• Valery P Zinchenko
• Alexander I Sergeev
• Ilia Y Teplov
• Valentina N Mal'tseva
• Artem M Kosenkov

抄録

ノルエピネフリンは海馬における重要な神経伝達物質の一つであるが、神経グリアネットワークの機能に果たす役割は不明である。本研究では、ノルエピネフリンが海馬神経細胞の細胞内Ca濃度（[Ca ]）の振動を抑制することを示した。また、ノルエピネフリンのアンモニウム誘発性[Ca ]振動抑制効果は、α-2アドレナリン受容体の活性化を介していることを明らかにした。さらに、α-2アドレナリン受容体のアゴニストであるUK 14,304は、アストロサイトのマイナー集団において二相性の[Ca ]上昇を誘発した。この上昇は、Gサブユニットとそれに続くPLC誘導による内部貯蔵からのCaの動員を媒介とした最初の高速でピーク状の[Ca ]上昇と、貯蔵作動チャネルとTRPC3チャネルを介した細胞外媒体からのCa流入を媒介としたプラトー相から構成されています。本研究では、アストロサイトにおけるCa応答と神経細胞におけるCa振動の抑制との間に相関関係があることを明らかにした。また、G-シグナル伝達の阻害剤であるガレインの存在下では、UK 14,304の阻害効果は消失することを明らかにした。その結果、G-シグナル伝達を阻害するガレインの存在下では、UK 14,304の抑制効果は消失し、ガレインの存在下では神経細胞の[Ca ]振動の周波数と振幅は減少するが、抑制はしないことがわかった。同じ効果は、GABA(A)受容体アンタゴニストであるビクリンの存在下で観察される。我々は、UK 14,304の適用がニューロンにおける遅い外向き塩化物電流の周波数と振幅を増加させ、アストロサイトによるGABAの放出を示唆していることを示している。このように、我々の知見は、アストロサイトα-2アドレナリン受容体の活性化が、Gサブユニット関連のシグナル伝達経路を介してアストロサイトからのGABA放出を刺激し、ニューロン活動の抑制に寄与することを示している。

Norepinephrine is one of the key neurotransmitters in the hippocampus, but its role in the functioning of the neuroglial networks remains unclear. Here we show that norepinephrine suppresses NH Cl-induced oscillations of the intracellular Ca concentration ([Ca ] ) in hippocampal neurons. We found that the inhibitory effect of norepinephrine against ammonium-induced [Ca ] oscillations is mediated by activation of alpha-2 adrenergic receptors. Furthermore, UK 14,304, an agonist of alpha-2 adrenergic receptors, evokes a biphasic [Ca ] elevation in a minor population of astrocytes. This elevation consists of an initial fast, peak-shaped [Ca ] rise, mediated by G subunit and subsequent PLC-induced mobilization of Ca from internal stores, and a plateau phase, mediated by a Ca influx from the extracellular medium through store-operated and TRPC3 channels. We show the correlation between the Ca response in astrocytes and suppression of [Ca ] oscillations in neurons. The inhibitory effect of UK 14,304 is abolished in the presence of gallein, an inhibitor of G -signaling. In turn, application of the agonist in the presence of the PLC inhibitor decreases the frequency and amplitude of [Ca ] oscillations in neurons but does not suppress them. The same effect is observed in the presence of bicuculline, a GABA(A) receptor antagonist. We demonstrate that UK 14,304 application increases the frequency and amplitude of slow outward chloride currents in neurons, indicating the release of GABA by astrocytes. Thus, our findings indicate that the activation of astrocytic alpha-2 adrenergic receptors stimulates GABA release from astrocytes via G subunit-associated signaling pathway, contributing to the suppression of neuronal activity.

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