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慢性リンパ性白血病のための最適化されたゼノグラフトプロトコールは、すべてのCLLサブグループに対して高い移植効率をもたらします
Optimized Xenograft Protocol for Chronic Lymphocytic Leukemia Results in High Engraftment Efficiency for All CLL Subgroups.
PMID: 31842407 PMCID: PMC6940872. DOI: 10.3390/ijms20246277.
抄録
ヒト慢性リンパ性白血病（CLL）の前臨床試験では、予後を左右するサブグループを含めた疾患全体を再現した頑健な異種移植モデルが必要とされている。現在のCLL異種移植モデルは、予後の良いCLLの非効率的な移植、共同移植されたT細胞による過増殖、同種移植や放射線照射の必要性などの問題がある。そこで私たちは、ヒト化や照射を必要とせずにすべてのCLLサブタイプの移植を可能にする、効果的で再現性の高い異種移植プロトコールを確立することを目的としました。C.Cg-JicTac (BRG)マウスとは対照的に、マニピュレーションされていないNOD.Cg-JicTac (NOG)マウスは、CLL細胞が新鮮で、腹腔内と静脈内に同時に注入され、自己T細胞の割合が低い(2%～4%)場合には、100%の成功率で試験したすべてのCLLサブグループを移植することができた。CLLを移植したNOGマウス（24人の異なる患者）は、脾臓にCLL偽小胞を発症し、4～6週間で増加し、その後、拡大した自己T細胞によって制限された。イブルチニブ治療試験は、我々のモデルを検証するために実施され、患者で見られた治療反応を再現した。結論として、我々は、マウスのヒト化や照射なしで、すべてのCLLサブグループに対して信頼性の高い移植を可能にする、使いやすいCLL異種移植プロトコールを開発した。このプロトコールは、CLLの生物学的研究や新薬候補の探索に広く利用できる。
Preclinical drug development for human chronic lymphocytic leukemia (CLL) requires robust xenograft models recapitulating the entire spectrum of the disease, including all prognostic subgroups. Current CLL xenograft models are hampered by inefficient engraftment of good prognostic CLLs, overgrowth with co-transplanted T cells, and the need for allogeneic humanization or irradiation. Therefore, we aimed to establish an effective and reproducible xenograft protocol which allows engraftment of all CLL subtypes without the need of humanization or irradiation. Unmanipulated NOD.Cg-JicTac (NOG) mice in contrast to C.Cg-JicTac (BRG) mice allowed engraftment of all tested CLL subgroups with 100% success rate, if CLL cells were fresh, injected simultaneously intra-peritoneally and intravenously, and co-transferred with low fractions of autologous T cells (2%-4%). CLL transplanted NOG mice (24 different patients) developed CLL pseudofollicles in the spleen, which increased over 4-6 weeks, and were then limited by the expanding autologous T cells. Ibrutinib treatment studies were performed to validate our model, and recapitulated treatment responses seen in patients. In conclusion, we developed an easy-to-use CLL xenograft protocol which allows reliable engraftment for all CLL subgroups without humanization or irradiation of mice. This protocol can be widely used to study CLL biology and to explore novel drug candidates.