レプチンは、FynキナーゼによるNR2Bの制御を介してグルタミン酸シナプス形成とNMDA受容体の移動を制御しています

Leptin Controls Glutamatergic Synaptogenesis and NMDA-Receptor Trafficking via Fyn Kinase Regulation of NR2B.

• Tyler Bland
• Mingyan Zhu
• Crystal Dillon
• Gulcan Semra Sahin
• Jose Luis Rodriguez-Llamas
• Suzanne M Appleyard
• Gary A Wayman

抄録

中枢神経系のアディポサイトカイン/神経栄養因子レプチンによるレプチン受容体であるLepRbの活性化には、プロコグニティブ効果と抗うつ効果があります。レプチンは、複数の脳領域でグルタミン酸シナプス形成を増加させることが示されている。一方、LepRb遺伝子に変異を持つマウスでは、海馬でのシナプス発達に異常が見られ、認知障害や抑うつ様症状の増加が見られます。レプチンは、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体の機能を高めることで、グルタミン酸シナプス形成を亢進させるが、そのシグナル伝達経路は明らかにされていない。本研究では、レプチンが海馬ニューロンにおけるNR2B含有NMDA受容体の表面発現をどのように制御しているかを調べた。レプチン刺激はNR2BY1472のリン酸化を増加させ、そのリン酸化はSrcファミリーキナーゼ阻害剤PP1によって阻害される。さらに、レプチン刺激によるNR2BY1472リン酸化には、Srcファミリーキナーゼの一種であるFynが必要であることを明らかにした。さらに、優性陰性Fyn変異体またはリン酸化部位を欠くNR2B変異体（NR2BY1472F）でY1472リン酸化を阻害すると、レプチン刺激シナプス形成が阻害されることを明らかにした。さらに、LepRbはNR2BやFynと複合体を形成していることも明らかにした。これらの知見により、LepRbの相互作用領域と、レプチンが発達途上の海馬におけるグルタミン酸受容体シナプス形成を刺激するメカニズムについての知見が拡大した。これらのメカニズムを理解することは、樹状突起棘の発達とシナプス形成を理解する上で重要であり、その変化は多くの神経疾患と関連している。

Activation of the leptin receptor, LepRb, by the adipocytokine/neurotrophic factor leptin in the central nervous system has procognitive and antidepressive effects. Leptin has been shown to increase glutamatergic synaptogenesis in multiple brain regions. In contrast, mice that have a mutation in the LepRb gene show abnormal synapse development in the hippocampus as well as deficits in cognition and increased depressive-like symptoms. Leptin increases glutamatergic synaptogenesis, in part, through enhancement of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor function; yet the underlying signaling pathway is not known. In this study, we examine how leptin regulates surface expression of NR2B-containing NMDA receptors in hippocampal neurons. Leptin stimulation increases NR2BY1472 phosphorylation, which is inhibited by the Src family kinase inhibitor, PP1. Moreover, we show that Fyn, a member of the Src family kinases, is required for leptin-stimulated NR2BY1472 phosphorylation. Furthermore, inhibiting Y1472 phosphorylation with either a dominant negative Fyn mutant or an NR2B mutant that lacks the phosphorylation site (NR2BY1472F) blocks leptin-stimulated synaptogenesis. Additionally, we show that LepRb forms a complex with NR2B and Fyn. Taken together, these findings expand our knowledge of the LepRb interactome and the mechanisms by which leptin stimulates glutamatergic synaptogenesis in the developing hippocampus. Comprehending these mechanisms is key for understanding dendritic spine development and synaptogenesis, alterations of which are associated with many neurological disorders.

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