中東呼吸器症候群コロナウイルスコードORF8bはRIG-I様受容体を阻害するメカニズムが異なる

Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus-Encoded ORF8b Inhibits RIG-I-Like Receptors in a Differential Mechanism.

• Jeong Yoon Lee
• Seong-Jun Kim
• Jinjong Myoung

抄録

中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）はβ型コロナウイルスサブファミリーに属し，特に慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの基礎疾患を有する患者に感染すると重篤な罹患率と死亡率を引き起こす．我々はこれまでに、MERS-CoVをコードするORF8bが、MDA5およびRIG-Iを介したインターフェロンβ（IFN-β）プロモーター活性の誘導を強力に阻害することを明らかにしてきた。ここでは、ORF8bはMDA5とRIG-Iのタンパク質レベルが有意に低下する一方で、RIG-Iのタンパク質レベルはほとんど変化しないことから、MDA5とRIG-Iのどちらを制御しているのかが異なっていると考えられた。さらに、ORF8bはRIG-Iをトランスフェクションした細胞では、IRF3の総内因性レベルはほとんど変化しなかったが、IRF3の386および396残基のリン酸化を効率的に抑制しているようであった。さらに、ORF8bはRIG-Iの全ての形態（全長、RIG-I-1-734、およびRIG-I-1-228であり、最後のものはCARDドメインのみを含む）を阻害することができた。これらのことから、ORF8bはRIG-IとMAVSの間のCARD-CARD相互作用を阻害しているのではないかと推測されます。ORF8bがどのようにしてMDA5/RIG-I受容体シグナル伝達経路を阻害するのか、そのメカニズムを解明するためには、さらなる詳細な解析が必要である。

Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) belongs to the beta coronavirus subfamily and causes severe morbidity and mortality in humans especially when infected patients have underlying diseases such chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Previously, we demonstrated that MERS-CoV-encoded ORF8b strongly inhibits MDA5- and RIG-I-mediated induction of the interferon beta (IFN-β) promoter activities. Here, we report that ORF8b seem to regulate MDA5 or RIG-I differentially as protein levels of MDA5 were significantly down-regulated while those of RIG-I were largely unperturbed. In addition, ORF8b seemed to efficiently suppress phosphorylation of IRF3 at the residues of 386 and 396 in cells transfected with RIG-I while total endogenous levels of IRF3 remained largely unchanged. Furthermore, ORF8b was able to inhibit all forms of RIG-I; full-length, RIG-I-1-734, and RIG-I-1-228, last of which contains only the CARD domains. Taken together, it is tempting to postulate that ORF8b may interfere with the CARD-CARD interactions between RIG-I and MAVS. Further detailed analysis is required to delineate the mechanisms of how ORF8b inhibits the MDA5/RIG-I receptor signaling pathway.