細菌性エンドトキシンはガスデルミンD依存性ホスファチジルセリン暴露を介して凝固カスケードを活性化する．

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Immunity.2019 12;51(6):983-996.e6. S1074-7613(19)30463-7. doi: 10.1016/j.immuni.2019.11.005.Epub 2019-12-10.

細菌性エンドトキシンはガスデルミンD依存性ホスファチジルセリン暴露を介して凝固カスケードを活性化する．

Bacterial Endotoxin Activates the Coagulation Cascade through Gasdermin D-Dependent Phosphatidylserine Exposure.

Xinyu Yang
Xiaoye Cheng
Yiting Tang
Xianhui Qiu
Yupeng Wang
Haixia Kang
Jianfeng Wu
Zhongtai Wang
Yukun Liu
Fangping Chen
Xianzhong Xiao
Nigel Mackman
Timothy R Billiar
Jiahuai Han
Ben Lu

PMID: 31836429 DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.005.

抄録

凝固系の過剰な活性化は、生命を脅かす播種性血管内凝固（DIC）を引き起こす。本研究では、グラム陰性菌の主要な細胞壁成分であるリポ多糖類（LPS）による凝固系の活性化機構を調べた。その結果、細胞内のLPS受容体であるカスパーゼ11が凝固カスケードを活性化することを明らかにした。カスパーゼ11は、細胞死とは無関係に、ガスデルミンD（GSDMD）細孔の形成とそれに続くホスファチジルセリンの暴露を誘発することで、凝固の開始因子である組織因子（TF）の活性化を促進した。GSDMD細孔はカルシウムの流入を媒介し、カルシウム依存性リン脂質スクランブラーゼである膜貫通タンパク質16Fを介してホスファチジルセリンの曝露を誘導した。Casp11の欠失、Gsdmdのアブレーション、またはホスファチジルセリンまたはTFの中和は、LPSによるDICを防止した。敗血症患者では、Gsdmd活性化のバイオマーカーであるインターロイキン（IL）-1αおよびIL-1βの血漿中濃度は、末梢白血球中のホスファチジルセリン曝露およびDICスコアと相関していた。これらの知見は、LPSの免疫認識と凝固とを機械的に結びつけるものであり、DICの治療に示唆を与えるものである。

Excessive activation of the coagulation system leads to life-threatening disseminated intravascular coagulation (DIC). Here, we examined the mechanisms underlying the activation of coagulation by lipopolysaccharide (LPS), the major cell-wall component of Gram-negative bacteria. We found that caspase-11, a cytosolic LPS receptor, activated the coagulation cascade. Caspase-11 enhanced the activation of tissue factor (TF), an initiator of coagulation, through triggering the formation of gasdermin D (GSDMD) pores and subsequent phosphatidylserine exposure, in a manner independent of cell death. GSDMD pores mediated calcium influx, which induced phosphatidylserine exposure through transmembrane protein 16F, a calcium-dependent phospholipid scramblase. Deletion of Casp11, ablation of Gsdmd, or neutralization of phosphatidylserine or TF prevented LPS-induced DIC. In septic patients, plasma concentrations of interleukin (IL)-1α and IL-1β, biomarkers of GSDMD activation, correlated with phosphatidylserine exposure in peripheral leukocytes and DIC scores. Our findings mechanistically link immune recognition of LPS to coagulation, with implications for the treatment of DIC.