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グレートウォール-エンドスルフィン分裂細胞と奇形細胞におけるPP2A/B55プロテインホスファターゼ活性を制御する分子スイッチ
Greatwall-Endosulfine: A Molecular Switch that Regulates PP2A/B55 Protein Phosphatase Activity in Dividing and Quiescent Cells.
PMID: 31835586 PMCID: PMC6941129. DOI: 10.3390/ijms20246228.
抄録
細胞周期中には数百種類のタンパク質がリン酸化・脱リン酸化されており、その制御にはプロテインキナーゼやプロテインホスファターゼが中心的な役割を果たしていることが示唆されています。サイクリン依存性キナーゼ（CDK）活性の振動は、S期にはDNA複製を促進し、有糸分裂期には染色体分離を促進することが広く認識されています。各CDK基質のリン酸化状態は、CDKとCDK対抗型ホスファターゼのバランスによって規定されている。分裂酵母や動物細胞では、PP2A/B55がCDK活性を打ち消す主要なタンパク質ホスファターゼである。PP2A/B55は、有糸分裂の入口と出口で重要な役割を果たしており、有糸分裂の開始時にPP2A/B55を不活性化し、メタフェースでのCDK活性の最大化を可能にするグレートウォール-エンドスルフィン(ENSA)分子スイッチによって制御されている。Greatwall-ENSA-PP2A/B55経路は、酵母から動物細胞まで高度に保存されている。酵母では、グレートウォールはTORC1とS6キナーゼを介して栄養分によって負の制御を受け、TORC1によって制御された細胞成長とCDK活性によって駆動された細胞周期の進行とを結びつけている。動物細胞では、GreatwallはG2/MでCdk1にリン酸化され活性化され、Cdk1/CyclinBの完全活性化をもたらす双安定な分子スイッチを発生させる。ここでは、グレートウォール-ENSA-PP2A/B55経路の現在の知識をレビューし、細胞周期の進行におけるその役割、および栄養の合図のインテグレータとしての役割について議論する。
During the cell cycle, hundreds of proteins become phosphorylated and dephosphorylated, indicating that protein kinases and protein phosphatases play a central role in its regulation. It has been widely recognized that oscillation in cyclin-dependent kinase (CDK) activity promotes DNA replication, during S-phase, and chromosome segregation, during mitosis. Each CDK substrate phosphorylation status is defined by the balance between CDKs and CDK-counteracting phosphatases. In fission yeast and animal cells, PP2A/B55 is the main protein phosphatase that counteracts CDK activity. PP2A/B55 plays a key role in mitotic entry and mitotic exit, and it is regulated by the Greatwall-Endosulfine (ENSA) molecular switch that inactivates PP2A/B55 at the onset of mitosis, allowing maximal CDK activity at metaphase. The Greatwall-ENSA-PP2A/B55 pathway is highly conserved from yeast to animal cells. In yeasts, Greatwall is negatively regulated by nutrients through TORC1 and S6 kinase, and couples cell growth, regulated by TORC1, to cell cycle progression, driven by CDK activity. In animal cells, Greatwall is phosphorylated and activated by Cdk1 at G2/M, generating a bistable molecular switch that results in full activation of Cdk1/CyclinB. Here we review the current knowledge of the Greatwall-ENSA-PP2A/B55 pathway and discuss its role in cell cycle progression and as an integrator of nutritional cues.