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健康な被験者におけるゾルピデムの薬物動態に及ぼすクラリスロマイシンの定常状態の影響
Effects of steady-state clarithromycin on the pharmacokinetics of zolpidem in healthy subjects.
PMID: 31820397 DOI: 10.1007/s12272-019-01201-5.
抄録
ゾルピデムは、CYP3A4、CYP2C9、およびCYP1A2によって広範囲に代謝される。これまでの研究では、ゾルピデムの薬物動態は CYP 阻害薬によって影響を受けるが、クラリスロマイシンの短期投与によっては影響を受けないことが示されている。本研究の目的は、健康な被験者におけるゾルピデムの薬物動態に対する定常状態のクラリスロマイシンの影響を調べることであった。対照相では、33人の被験者がゾルピデム（5mg）の単回投与を受けた。1週間後のクラリスロマイシン相では、被験者にクラリスロマイシン（500mg）を1日2回5日間投与し、定常状態の濃度に達した後、ゾルピデム（5mg）とクラリスロマイシン（500mg）を投与した。各相において、ゾルピデムの血漿中濃度は、液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法を用いて、薬物投与後12時間まで評価した。クラリスロマイシン相では、ゾルピデムの平均総曲線下面積（AUC）が1.62倍と高く、ゾルピデムの血漿中濃度ピーク到達時間（t）が対照相に比べて1.95倍延長した。また，ゾルピデムの排泄半減期（t）はクラリスロマイシンとの併用投与で1.40倍に延長し，見かけの経口クリアランス（CL/F）はクラリスロマイシン投与で36.2％低下した。以上の実験データから，ゾルピデムとクラリスロマイシンの間には，定常状態での薬物動態学的相互作用が有意に認められた。
Zolpidem is extensively metabolized by CYP3A4, CYP2C9 and CYP1A2. Previous studies demonstrated that pharmacokinetics of zolpidem was affected by CYP inhibitors, but not by short-term treatment of clarithromycin. The objective of this study was to investigate the effects of steady-state clarithromycin on the pharmacokinetics of zolpidem in healthy subjects. In the control phase, 33 subjects received a single dose of zolpidem (5 mg). One week later, in the clarithromycin phase, the subjects received clarithromycin (500 mg) twice daily for 5 days to reach steady state concentrations, followed by zolpidem (5 mg) and clarithromycin (500 mg). In each phase, plasma concentrations of zolpidem were evaluated up to 12 h after drug administration by using liquid chromatography-tandem mass spectrometry method. In the clarithromycin phase, mean total area under the curve of zolpidem (AUC) was 1.62-fold higher and the time to reach peak plasma concentration of zolpidem (t) was prolonged by 1.95-fold compared to the control phase. In addition, elimination half-life (t) of zolpidem was 1.40-fold longer during co-administration with clarithromycin and its apparent oral clearance (CL/F) was 36.2% lower with clarithromycin administration. The experimental data demonstrate the significant pharmacokinetic interaction between zolpidem and clarithromycin at steady-state.