サルモネラ菌の III 型エフェクター SpvC は、感染した細胞の血液中への逆移行を誘発します

The Salmonella type III effector SpvC triggers the reverse transmigration of infected cells into the bloodstream.

• Adarsh Gopinath
• Taylor A Allen
• Caleb J Bridgwater
• Corey M Young
• Micah J Worley

抄録

サルモネラ菌は、経口摂取後、わずか15分でCD18を発現する食細胞内で血流中に出現することがある。ここでは、この現象の根底にあるプロセスが逆移行であることを示す証拠を提供する。逆移行は、樹状細胞が基底から先端方向に内皮を横断することで血流に再侵入する正常な宿主のプロセスである。我々は、小さな孔を持つ膜上に成長した基底から先端方向の内皮単分子膜を樹状細胞が横断する機会を与え、そのような細胞が血流に侵入する方法をモデル化するin vitro逆移行アッセイを開発しました。その結果、樹状細胞を微生物成分に曝露することで、逆浸透がネガティブに制御されることを明らかにした。我々は、微生物成分は通常、宿主が炎症を解決する必要性と微生物の拡散を抑制することでバランスをとりながら、逆移行を正と負に調節することを引き起こすことを提案している。我々は、サルモネラ菌が、サルモネラ病原性島-2がコードするIII型分泌系を用いて、このネガティブな逆移行の調節を部分的に克服していることを示した。SPI-2型III分泌システムは、III型エフェクターであるSpvCを感染細胞に注入することで、一部ではあるが、完全ではないが、これを行っている。我々はさらに、SpvCがマウスの初期の腸外への播種を大幅に促進することを実証した。この結果は、Spvオペロンがヒトで菌血症を引き起こす可能性のある非型痘性サルモネラ菌の株間で保存されているという以前の観察と組み合わせて、血流へのこの経路がヒトの感染症を理解する上で重要である可能性を示唆している。

Salmonella can appear in the bloodstream within CD18 expressing phagocytes following oral ingestion in as little as 15 minutes. Here, we provide evidence that the process underlying this phenomenon is reverse transmigration. Reverse transmigration is a normal host process in which dendritic cells can reenter the bloodstream by traversing endothelium in the basal to apical direction. We have developed an in vitro reverse transmigration assay in which dendritic cells are given the opportunity to cross endothelial monolayers in the basal to apical direction grown on membranes with small pores, modeling how such cells can penetrate the bloodstream. We demonstrate that exposing dendritic cells to microbial components negatively regulates reverse transmigration. We propose that microbial components normally cause the host to toggle between positively and negatively regulating reverse transmigration, balancing the need to resolve inflammation with inhibiting the spread of microbes. We show that Salmonella in part overcomes this negative regulation of reverse transmigration with the Salmonella pathogenicity island-2 encoded type III secretion system, which increases reverse transmigration by over an order of magnitude. The SPI-2 type III secretion system does this in part, but not entirely by injecting the type III effector SpvC into infected cells. We further demonstrate that SpvC greatly promotes early extra-intestinal dissemination in mice. This result combined with the previous observation that the spv operon is conserved amongst strains of non-typhoidal Salmonella capable of causing bacteremia in humans suggests that this pathway to the bloodstream could be important for understanding human infections.