健康なボランティアを対象としたAZD5718の第1相薬物動態試験。ロスバスタチンとの併用投与、製剤および食品の経口バイオアベイラビリティーへの影響

Phase 1 Pharmacokinetic Study of AZD5718 in Healthy Volunteers: Effects of Coadministration With Rosuvastatin, Formulation and Food on Oral Bioavailability.

• Hans Ericsson
• Karin Nelander
• Maria Heijer
• Magnus Kjaer
• Eva-Lotte Lindstedt
• Muna Albayaty
• Pablo Forte
• Maria Lagerström-Fermér
• Stanko Skrtic

抄録

AZD5718は、ファーストインクラスの低分子抗炎症薬であり、脂質低下作用のあるスタチン療法を受けている患者さんにおける心筋梗塞後の心血管イベントの残存リスクを低下させる可能性があります。ロイコトリエンは、5-リポキシゲナーゼおよび5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（FLAP）を介して白血球で合成される強力な炎症性および血管活性メディエーターである。AZD5718はFLAP阻害薬であり、用量依存的にロイコトリエン生合成を抑制することが、ヒト初の試験で示された。AZD5718の無作為化、非盲検、クロスオーバー、単回投与の第1相薬物動態試験に健康な男性12名を登録し、ロズバスタチンとの薬物-薬物相互作用の可能性、製剤と食物摂取量の影響を調べた（ClinicalTrials.gov identifier: NCT02963116）。ロズバスタチン（10mg）はAZD5718（200mg）との併用投与でより迅速に吸収されたが、これはおそらく肝内スタチン取り込みの阻害が弱いためであると考えられるが、相対的なバイオアベイラビリティに影響はなかった（幾何学的最小二乗平均比[GMR]、100％；90％信頼区間[CI]、86％～116％）。AZD5718の薬物動態は、ロスバスタチンとの併用投与によって影響を受けませんでした。AZD5718（200mg）は、経口懸濁液よりも錠剤として製剤化した場合、吸収速度が遅く、相対的なバイオアベイラビリティが低下した（GMR、72％；90％信頼区間[CI]、64％～80％）。また，AZD5718（200mg）を高脂肪朝食後に服用した場合の吸収速度は，空腹時よりも遅くなったが，相対的なバイオアベイラビリティに影響はなかった（GMR，96％；90％CI，87％～106％）。ポストホック薬力学シミュレーションでは、AZD5718を1日1回投与すると、製剤や食品との併用にかかわらず、血漿中ロイコトリエンB濃度が終日90％以上抑制された。AZD5718の忍容性は良好であり、重篤な有害事象は認められませんでした。以上の結果から、冠動脈疾患を対象としたAZD5718の第2a相臨床試験の計画が支持されました。

AZD5718 is a first-in-class small-molecule anti-inflammatory drug with the potential to reduce the residual risk of cardiovascular events after myocardial infarction in patients receiving lipid-lowering statin therapy. Leukotrienes are potent proinflammatory and vasoactive mediators synthesized in leukocytes via 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP). AZD5718 is a FLAP inhibitor that dose-dependently reduced leukotriene biosynthesis in a first-in-human study. We enrolled 12 healthy men in a randomized, open-label, crossover, single-dose phase 1 pharmacokinetic study of AZD5718 to investigate a potential drug-drug interaction with rosuvastatin, and the effects of formulation and food intake (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02963116). Rosuvastatin (10 mg) were absorbed more rapidly when coadministered with AZD5718 (200 mg), probably owing to weak inhibition of hepatic statin uptake, but relative bioavailability was unaffected (geometric least-squares mean ratio [GMR], 100%; 90% confidence interval [CI], 86%-116%). AZD5718 pharmacokinetics were unaffected by coadministration of rosuvastatin. AZD5718 (200 mg) was absorbed less rapidly when formulated as tablets than oral suspension, with reduced relative bioavailability (GMR, 72%; 90%CI, 64%-80%). AZD5718 absorption was slower when 200-mg tablets were taken after a high-fat breakfast than after fasting, but relative bioavailability was unaffected (GMR, 96%; 90%CI, 87%-106%). In post hoc pharmacodynamic simulations, plasma leukotriene B levels were inhibited by >90% throughout the day following once-daily AZD5718, regardless of formulation or administration with food. AZD5718 was well tolerated, with no severe or serious adverse events. These data supported the design of a phase 2a efficacy study of AZD5718 in patients with coronary artery disease.

© 2019 AstraZeneca. Clinical Pharmacology in Drug Development published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American College of Clinical Pharmacology.