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選択的なBCL-X PROTAC分解剤が安全で強力な抗腫瘍活性を達成しました
A selective BCL-X PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity.
PMID: 31792461 PMCID: PMC6898785. DOI: 10.1038/s41591-019-0668-z.
抄録
B細胞リンパ腫エクストララージ（BCL-X）は、十分に検証されたがんの標的である。しかしながら、オンターゲットおよび用量制限的な血小板減少は、ABT263のようなBCL-X阻害剤の安全かつ有効な抗癌剤としての使用を制限している。ABT263の毒性を低減するために、ABT263をBCL-Xプロテオリシスターゲティングキメラ（PROTAC）であるDT2216に変換し、BCL-XをVon Hippel-Lindau（VHL）E3リガーゼで分解するように標的化した。我々は、DT2216が様々なBCL-X依存性の白血病や癌細胞に対してより強力であることを発見したが、VHLは血小板での発現が悪いため、インビトロではABT263よりも血小板に対する毒性がかなり低いことを発見した。in vivoでは、DT2216は、単剤として、または他の化学療法剤との併用で、血小板減少を引き起こすことなく、いくつかの異種移植片腫瘍の増殖を効果的に抑制します。これらの知見は、PROTAC技術を使用して、オンターゲットの薬物毒性を低減し、以前に薬物治療ができなかったターゲットの治療可能性を救済する可能性を示しています。さらに、DT2216はBCL-Xを標的とした安全なファーストインクラスの抗がん剤として開発される可能性があります。
B-cell lymphoma extra large (BCL-X) is a well-validated cancer target. However, the on-target and dose-limiting thrombocytopenia limits the use of BCL-X inhibitors, such as ABT263, as safe and effective anticancer agents. To reduce the toxicity of ABT263, we converted it into DT2216, a BCL-X proteolysis-targeting chimera (PROTAC), that targets BCL-X to the Von Hippel-Lindau (VHL) E3 ligase for degradation. We found that DT2216 was more potent against various BCL-X-dependent leukemia and cancer cells but considerably less toxic to platelets than ABT263 in vitro because VHL is poorly expressed in platelets. In vivo, DT2216 effectively inhibits the growth of several xenograft tumors as a single agent or in combination with other chemotherapeutic agents, without causing appreciable thrombocytopenia. These findings demonstrate the potential to use PROTAC technology to reduce on-target drug toxicities and rescue the therapeutic potential of previously undruggable targets. Furthermore, DT2216 may be developed as a safe first-in-class anticancer agent targeting BCL-X.