PPARαリガンド、AVE8134とシクロオキシゲナーゼ阻害剤治療が相乗的に肺がんの増殖・転移を抑制する

PPARα ligand, AVE8134, and cyclooxygenase inhibitor therapy synergistically suppress lung cancer growth and metastasis.

• Lujin Wu
• Wei Wang
• Meiyan Dai
• Huihui Li
• Chen Chen
• Daowen Wang

抄録

背景:

肺がん（LC）は世界的な死亡原因の第一位であり、より良い治療法の開発が急務となっています。ペルオキシソーム増殖因子活性化核内受容体α（PPARα）は、グルコースや脂質代謝に関与する重要な核内転写因子として知られており、内皮増殖や血管新生にも関与していることが知られています。しかし、新規PPARαリガンドであるAVE8134がLCの増殖および進行に及ぼす効果と潜在的なメカニズムは不明のままである。

BACKGROUND: Lung cancer (LC) is one of the leading causes of death worldwide, which highlights the urgent need for better therapies. Peroxisome proliferator-activated nuclear receptor alpha (PPARα), known as a key nuclear transcription factor involved in glucose and lipid metabolism, has been also implicated in endothelial proliferation and angiogenesis. However, the effects and potential mechanisms of the novel PPARα ligand, AVE8134, on LC growth and progression remain unclear.

方法:

削られた左脇腹にTC-1肺腫瘍細胞(~1×10細胞)を注入することにより、マウスに皮下腫瘍を樹立した。これらのマウスを、3つの異なるPPARαリガンドで処理した。AVE8134（飲料水中0.025％）、Wyeth-14,643（0.025％）、またはBezafibrate（0.3％）で処理した。次いで、処置したマウスと未処置マウスの間の腫瘍の大きさおよび転移を形態学および組織学によって比較し、アラキドン酸（AA）の代謝物を液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法（LC-MS/MS）によって検出した。遺伝子破壊による Cyp2c44 発現の阻害、またはインドメタシンによるシクロオキシゲナーゼ（COX）活性の阻害は、AVE8134 が腫瘍の成長に影響を与えるメカニズムをテストするために使用されました。

METHODS: A subcutaneous tumour was established in mice by injecting TC-1 lung tumour cells (~ 1 × 10 cells) into their shaved left flank. These mice were treated with three different PPARα ligands: AVE8134 (0.025% in drinking water), Wyeth-14,643 (0.025%), or Bezafibrate (0.3%). Tumour sizes and metastasis between treated and untreated mice were then compared by morphology and histology, and the metabolites of arachidonic acid (AA) were detected by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). Inhibition of either Cyp2c44 expression by genetic disruption or cyclooxygenase (COX) activity by indomethacin was used to test the mechanisms by which AVE8134 affects tumour growth.

結果:

脂質制御に対するAVE8134、Wyeth-14,643およびBezafibrateの薬力学的効果は類似していた。しかし、腫瘍抑制効果は異なっていた。エイコサノイドプロファイル分析は、すべてのPPARαリガンドがAA由来のエポキシエイコサトリエン酸（EET）の産生を減少させ、ヒドロキシル生成物である11-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（11-HETE）を増加させたことを示した。さらに、増加した 11-HETE は、AKT/細胞外シグナル調節キナーゼ (ERK) パスウェイを活性化することによって、用量依存的な方法で内皮増殖、血管新生、およびその後の腫瘍の悪化を促進しました。増加した 11-HETE は、腫瘍ベアリングマウスにおける PPARα リガンドによって阻害された Cyp2c44-EETs システムによって提供される利益を部分的に中和した。AVE8134の治療は、Cyp2c44ノックアウトマウスの腫瘍表現型を悪化させ、AVE8134が腫瘍の成長に相反する効果を持つことを示しています。COX 阻害剤インドメタシンは、インビボおよびインビトロでの 11-HETE 産生を阻害することで、腫瘍の成長および転移に対する AVE8134 の阻害作用を強化した。

RESULTS: The pharmacodynamics effects of AVE8134, Wyeth-14,643, and Bezafibrate on lipids control were similar. However, their effects on tumour suppression were different. Eicosanoid profile analysis showed that all PPARα ligands reduced the production of AA-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) and increased the hydroxyl product, 11-hydroxyeicosatetraenoic acids (11-HETE). Moreover, increased 11-HETE promoted endothelial proliferation, angiogenesis, and subsequent tumour deterioration in a dose-dependent manner possibly via activating the AKT/extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway. The increased 11-HETE partly neutralized the benefits provided by the Cyp2c44-EETs system inhibited by PPARα ligands in tumour-bearing mice. AVE8134 treatment worsened the tumour phenotype in Cyp2c44 knockout mice, indicating that AVE8134 has contradictory effects on tumour growth. The COX inhibitor indomethacin strengthened the inhibitory actions of AVE8134 on tumour growth and metastasis by inhibiting the 11-HETE production in vivo and in vitro.

結論:

本研究では、PPARαリガンドによるLCの増殖・転移抑制の程度は、EETと11-HETEの双方向性調節に依存していることを明らかにしました。これらの安全性と有効性を考慮すると、新規PPARαリガンドAVE8134は、COX阻害剤インドメタシンと併用することで、理想的な癌治療薬となる可能性があります。

CONCLUSION: In this study, we found that the degrees of inhibition on LC growth and metastasis by PPARα ligands depended on their bidirectional regulation on EETs and 11-HETE. Considering their safety and efficacy, the novel PPARα ligand, AVE8134, is a potentially ideal anti-angiogenesis drug for cancer treatment when jointly applied with the COX inhibitor indomethacin.