ビタミンD3はCYP3A11(CYP3A4)活性をトリガーに1,25(OH)2D3に変換され、ミダゾラムを加水分解する

Vitamin D3 Is Transformed into 1,25(OH)2D3 by Triggering CYP3A11(CYP3A4) Activity and Hydrolyzing Midazolam.

• Hanfei Zhu
• Ruihan Wu
• Zijun Gu
• Minghui Ji
• Qin Xu

抄録

背景 ビタミンD3（VD3）は臨床現場で一般的に使用されているサプリメントです。シトクロムP450 3A11（CYP3A11）は、薬物の代謝に関与する最も重要な単量体酵素です。本研究では、ビタミンD3（VD3）がCYP3A11活性に及ぼす影響を調べることを目的とした。投与方法 スプラague-Dawley (SD) 雄性ラット 40 頭を、コントロール群（ピーナッツオイル 0.1 ml/kg/d）、低 VD3 群（100 IU/kg/d）、中 VD3 群（400 IU/kg/d）、高 VD3 群（1600 IU/kg/d）に無作為に分け、それぞれの群から血液サンプルを採取した。血液はミダゾラム（MDZ）投与後に頸静脈から採取した。肝臓および大腸におけるCYP3A11発現をウェスタンブロッティングおよび免疫組織化学（IHC）アッセイにより検出した。血清25(OH)D₃および血清1,25(OH)₂D₃の濃度はELISAを用いて評価した。また、ビタミンD3の異なる用量のMDZ代謝への影響を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて評価した。結果 ビタミンD3は対照ラットに比べて血清中の25(OH)D₃および1,25(OH)2D₃レベルを有意に増加させた(p<0.05)。肝CYP3A11の発現は、ビタミンD3投与ラットでは対照ラットに比べて10倍以上高かった(p<0.05)。大腸CYP3A11の発現はコントロールラットと比較して5倍以上高かった(p<0.05)。ビタミンD3投与群のCYP3A11発現は、コントロール群と比較して有意に高かった(p<0.05)。ビタミンD3投与群のMDZ濃度はコントロール群に比べて有意に高かった(p<0.05)。すべてのサンプリングポイントでの血清MDZ濃度は、ビタミンD3処理ラットでは対照ラットよりも著しく低かった（p<0.05）。結論 ビタミンD3はCYP3A11とCYP3A11活性を誘発し、MDZを加水分解することで1,25(OH)₂D₃に変換された。

BACKGROUND Vitamin D3 (VD3) is a commonly used supplement in clinical practice. Cytochrome P450 3A11 (CYP3A11) is the most important monomeric enzyme involved in metabolism of drugs. This study aimed to investigate effects of vitamin D3 (VD3) on CYP3A11 activity. MATERIAL AND METHODS Forty male Sprague-Dawley (SD) rats were randomly divided a Control group (peanut oil 0.1 ml/kg/d), a Low-VD3 group (100 IU/kg/d), a Medium-VD3 group (400 IU/kg/d), and a High-VD3 (1600 IU/kg/d) group. Blood samples were collected from the jugular vein after midazolam (MDZ) administration. CYP3A11 expressions in liver and colon were detected by Western blotting and immunohistochemistry (IHC) assay. The concentration of serum 25(OH)D₃ and serum 1,25(OH)₂D₃ were evaluated using ELISA. Effects of different dosages of vitamin D3 on metabolism of MDZ were evaluated using high-performance liquid chromatography (HPLC). RESULTS Vitamin D3 significantly enhanced serum 25(OH)D₃ and 1,25(OH)2D₃ levels in rats compared to Control rats (p<0.05). Expressions of hepatic CYP3A11 were more than 10-fold higher in rats treated with vitamin D3 compared to Control rats (p<0.05). Expressions of colon CYP3A11 were 5-fold higher than in Control rats (p<0.05). CYP3A11 expressions in vitamin D3-treated groups were significantly higher compared to the Control group (p<0.05). MDZ levels were significantly higher in Vitamin D3-treated rats compared to that in Control rats (p<0.05). Concentrations of serum MDZ at every sampling point were remarkably lower in the vitamin D3-treated rats than in Control rats (p<0.05). CONCLUSIONS Vitamin D3 was transformed into 1,25(OH)₂D₃ by triggering CYP3A11 and CYP3A11 activity and by hydrolyzing MDZ.