日本語AIでPubMedを検索
現代の創薬を支援するためにzileutonとその不純物に関するインシリコ治療と毒性学的プロファイリングと組み合わせた薬剤分析
Pharmaceutical analysis combined with in-silico therapeutic and toxicological profiling on zileuton and its impurities to assist in modern drug discovery.
PMID: 31785932 DOI: 10.1016/j.jpba.2019.112982.
抄録
毒性のある化合物からユーザーを保護するために、薬物分子やその不純物の試験が義務づけられていることは、新しい創薬のための興味深い機会を提供しているように思われます。非毒性であることが証明された不純物は、独自の治療可能性のために探索され、したがって、将来の創薬の一部となる可能性があります。このように、医薬品分析の本質的な役割は、この目的を達成するために拡大することができます。本研究では、喘息の治療に広く使用されている5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）阻害剤であるジルトン（ZLT）の主な分解生成物の特徴を調べることで、これらの目的を調べました。喘息の治療に広く用いられている5-リポキシゲナーゼ(5-LOX)阻害剤であるジルトン(ZLT)の主な分解生成物の特徴を調べた。得られた強制分解生成物（FDP）は、以前に開発され、検証された超高圧液体クロマトグラフィーフォトダイオードアレイ（UHPLC-PDA）プロトコルを使用して分解されました。ZLTは、酸およびアルカリストレスを受けたサンプルとともに、液体クロマトグラフィー質量分析四重極飛行時間（LC/MS-QTOF）試験を行いました。主な分解生成物は分取TLCを用いて分離し、Q-TOFおよび/またはプロトン核磁気共鳴（HNMR）法を用いて特徴付けを行った。得られた情報は、構造コンフォメーションのために収集された。毒性分析の結果、一部のFDPはZLTと比較して無毒性であることが示された。このことから、これらの非毒性不純物は生体親和性を有している可能性があり、他の治療標的との相互作用を探索することで創薬を支援することができると考えられます。薬物分子と特徴づけられたFDPは、5-LOX酵素（PDB ID：3V99）の生体親和性の変化を調べるために、3次元超精密（3D-XP）分子ドッキングを行いました。1つのFDPは薬物そのものよりも高い結合親和性を持っていることがわかり、それが適切な鎮痛剤である可能性を示しています。他の部位でも活性がある可能性を無視することはできず、これはPrediction of Activity Spectra for Substances (PASS)によって合理的な範囲で評価されています。抗鎮痛剤であることに加えて、いくつかのFDPは抗腫瘍性、抗アレルギー性、補体因子Dの阻害剤であることが予測されました。
The obligatory testing of drug molecules and their impurities to protect users against toxic compounds seems to provide interesting opportunities for new drug discovery. Impurities, which proved to be non-toxic, may be explored for their own therapeutic potential and thus be a part of future drug discovery. The essential role of pharmaceutical analysis can thus be extended to achieve this purpose. The present study examined these objectives by characterizing the major degradation products of zileuton (ZLT), a 5-lipoxygenase (5-LOX) inhibitor being prevalently used to treat asthma. The drug sample was exposed to forced degradation and found susceptible to hydrolysis and oxidative stress. The obtained Forced Degradation Products (FDP's) were resolved using an earlier developed and validated Ultra-High-Pressure Liquid Chromatography Photo-Diode-Array (UHPLC-PDA) protocol. ZLT, along with acid-and alkali-stressed samples, were subjected to Liquid-chromatography Mass-spectrometry Quadrupole Time-of-flight (LC/MS-QTOF) studies. Major degradation products were isolated using Preparative TLC and characterized using Q-TOF and/or Proton nuclear magnetic resonance (HNMR) studies. The information obtained was assembled for structural conformation. Toxicity Prediction using Komputer Assisted Technology (TOPKAT) toxicity analyses indicated some FDP's as non-toxic when compared to ZLT. Hence, these non-toxic impurities may have bio-affinity and can be explored to interact with other therapeutic targets, to assist in drug discovery. The drug molecule and the characterized FDP's were subjected to 3-Dimensional Extra Precision (3D-XP)-molecular docking to explore changes in bio-affinity for the 5-LOX enzyme (PDB Id: 3V99). One FDP was found to have a higher binding affinity than the drug itself, indicating it may be a suitable antiasthmatic. The possibility of being active at other sites cannot be neglected and this is evaluated to a reasonable extent by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). Besides being antiasthmatic, some FDP's were predicted antineoplastic, antiallergic and inhibitors of Complement Factor-D.
Copyright © 2019 Elsevier B.V. All rights reserved.