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脳虚血時にはHIF1α/ZEB2軸を介してTRPC6が糸球体ポッドサイトに誘導され、蛋白尿に寄与している
Cerebral ischemia induces TRPC6 via HIF1α/ZEB2 axis in the glomerular podocytes and contributes to proteinuria.
PMID: 31784544 PMCID: PMC6884642. DOI: 10.1038/s41598-019-52872-5.
抄録
ポドサイトは糸球体の特殊な細胞であり、糸球体濾過装置（GFA）の重要な構成要素です。GFAは血液の選択性と限外濾過を制御しています。虚血性脳卒中でGFAの完全性が損なわれ、蛋白尿が発現するメカニズムは謎に包まれたままである。我々は、中大脳動脈閉塞（MCAO）モデルを用いて、虚血性低酸素誘導性蛋白尿のメカニズムを検討した。虚血性低酸素はポッドサイトにHIF1αを蓄積させ、その結果、ZEB2（Zinc finger E-box-binding homeobox 2）の発現を増加させた。ZEB2は、カルシウムに対する選択性を高めるTRPC6（一過性受容体電位陽イオンチャネル、サブファミリーC、メンバー6）を誘導しました。TRPC6の発現亢進は、カルシウムの流入を増加させ、ポッドサイトの焦点接着キナーゼ（FAK）の異常な活性化を誘発した。FAKの活性化は、ストレス線維の再編成とポッドサイトのフットプロセスの消去をもたらした。本研究では、虚血性低酸素血症時にHIF1α/ZEB2軸が過剰に活性化されると、TRPC6を介して細胞内カルシウム濃度が上昇し、その結果、中足球の構造と機能が変化し、蛋白尿が発生することを示唆している。
Podocytes are specialized cells of the glomerulus and key component of the glomerular filtration apparatus (GFA). GFA regulates the permselectivity and ultrafiltration of blood. The mechanism by which the integrity of the GFA is compromised and manifest in proteinuria during ischemic stroke remains enigmatic. We investigated the mechanism of ischemic hypoxia-induced proteinuria in a middle cerebral artery occlusion (MCAO) model. Ischemic hypoxia resulted in the accumulation of HIF1α in the podocytes that resulted in the increased expression of ZEB2 (Zinc finger E-box-binding homeobox 2). ZEB2, in turn, induced TRPC6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6), which has increased selectivity for calcium. Elevated expression of TRPC6 elicited increased calcium influx and aberrant activation of focal adhesion kinase (FAK) in podocytes. FAK activation resulted in the stress fibers reorganization and podocyte foot process effacement. Our study suggests overactive HIF1α/ZEB2 axis during ischemic-hypoxia raises intracellular calcium levels via TRPC6 and consequently altered podocyte structure and function thus contributes to proteinuria.