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神経切除と冬眠がマーモット（Marmota flaviventris）の骨の性質とエンドカンナビノイド系に及ぼす影響
The effects of neurectomy and hibernation on bone properties and the endocannabinoid system in marmots (Marmota flaviventris).
PMID: 31783174 DOI: 10.1016/j.cbpa.2019.110621.
抄録
冬眠者は、骨量の減少を経験することなく長期間の活動休止期間を過ごすことができる生理的メカニズムを適応させてきた。しかし、骨量減少を防ぐ生物学的メカニズムは不明である。これまでの研究では、活動的なマーモットと冬眠中のマーモットの間で、骨を含む多くの組織のエンドカンナビノイド系に意味のある変化が見られた。カンナビノイド受容体（CB1とCB2）は、骨の中で多様な局在性を持っている。CB1は交感神経末端に多く存在し、CB2は骨細胞とその前駆細胞に多く存在する。本研究では、冬眠中（冬眠中）と冬眠していないキイロエリマーモットの骨の特性を制御するエンドカンナビノイドの神経支配への寄与を明らかにすることを目的とした。冬眠中のマーモットと活動中のマーモットの両方において、廃用骨粗鬆症モデルである神経切除を一方的に行った。両後肢の第4中足骨から採取した骨髄、皮質、海綿体のエンドカンナビノイド濃度をマイクロフロークロマトグラフィー/タンデム四重極質量分析法を用いて測定した。第5中足骨の海綿骨構造特性はマイクロコンピュータ断層撮影法を用いて評価した。活動的なマーモットでは神経切除によりリガンド特異的な増加が認められたが、冬眠中のマーモットでは認められなかった。海綿骨の建築特性は冬眠中の神経切除によって影響を受けなかったが、活動的なマーモットでは若干の負の変化を示した。これらの知見は、冬眠中のネズミの骨損失からの保護は中枢的ではなく末梢的に制御されていることを示唆している。さらに、代謝が正常な活動性マーモットであっても、実験用げっ歯類と比較して、廃用による骨量減少から部分的に保護されていることが示唆された。冬眠中のネズミが骨密度を維持するメカニズムを理解することは、新規の骨損失予防治療法の開発につながる可能性がある。
Hibernators have adapted a physiological mechanism allowing them to undergo long periods of inactivity without experiencing bone loss. However, the biological mechanisms that prevent bone loss are unknown. Previous studies found meaningful changes, between active and hibernating marmots, in the endocannabinoid system of many tissues, including bone. Cannabinoid receptors (CB1 and CB2) have divergent localization in bone. CB1 is predominately found on sympathetic nerve terminals, while CB2 is more abundant on bone cells and their progenitors. This study aimed to determine the contribution of innervation on endocannabinoid regulation of bone properties in hibernating (during torpor) and non-hibernating yellow-bellied marmots. Neurectomy, a model for disuse osteoporosis, was performed unilaterally in both hibernating and active marmots. Endocannabinoid concentrations were measured in bone marrow, cortical, and trabecular regions from fourth metatarsals of both hindlimbs using microflow chromatography-tandem quadrupole mass spectrometry. Trabecular bone architectural properties of fifth metatarsals were evaluated using micro-computed tomography. There were ligand-specific increases with neurectomy in active, but not hibernating, marmots. Trabecular bone architectural properties were not affected by neurectomy during hibernation, but did show some minor negative changes in active marmots. These findings suggest protection from bone loss in hibernating rodents is peripherally rather than centrally regulated. Furthermore, findings suggest even active marmots with normal metabolism are partially protected from disuse induced bone loss compared to laboratory rodents. Understanding the mechanism hibernators use to maintain bone density may guide development for novel bone loss prevention therapies.
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