濾胞性リンパ腫のTdT B-リンパ芽球性白血病/リンパ腫への形質転換後の遺伝子変異負荷の劇的な増加

Dramatic increase in gene mutational burden after transformation of follicular lymphoma into TdT B-lymphoblastic leukemia/lymphoma.

• Jonathan P Belman
• Wenzhao Meng
• Hong Yi Wang
• Jie Li
• Honore T Strauser
• Aaron M Rosenfeld
• Qian Zhang
• Eline T Luning Prak
• Mariusz Wasik

抄録

濾胞性リンパ腫（FL）からB-リンパ芽球性白血病/リンパ腫（B-ALL/LBL）への形質転換はまれであり、臨床経過の侵攻性が大幅に増加する。ここでは、免疫グロブリン（Ig）遺伝子再配列の研究、細胞遺伝学的解析、および患者のFL、B-ALL/LBL、および正常細胞の全ゲノムシークエンシング（WES）を含む、この異常な形質転換の広範な分子解析を紹介する。FLではIg遺伝子の顕著な体細胞性超変異（SHM）が認められたが、B-ALL/LBLではSHMはさらに広範囲に及んでいた。細胞遺伝学的には、B-ALL/LBLでは少なくとも3つの転座が確認されたが、そのうちの2つ、および遺伝子の再配列はFLの段階ですでに見られた。WESにより、患者の細胞内で高い対立遺伝子負荷を有する751の一塩基変異が同定されたが、その大部分（575）はB-ALL/LBL期にのみ認められた。注目すべきは、ある遺伝子変異が正常、FL、B-ALL/LBL組織で共有されていたことである。ナンセンス変異はFLとB-ALL/LBLの両方で確認されたため、リンパ腫形成に直接寄与している可能性がある。の変異はＢ-ＡＬＬ／ＬＢＬ期に特異的であり、Ｂ-ＡＬＬ／ＬＢＬの形質転換に寄与している可能性があった。機能的には、これらの同定された変異は、DNA修復、転写、および細胞分化の障害につながる可能性がある。このように、これらの遺伝子変化は、同定された染色体転座と相まって、リンパ腫の発生と進行に寄与している可能性があります。本研究で得られた知見は、FL-B-ALL/LBL形質転換のメカニズムの理解を深めるとともに、この侵攻性疾患の治療法としての意味合いを持つ可能性があります。

Transformation of follicular lymphoma (FL) into B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (B-ALL/LBL) is rare and results in greatly increased aggressiveness of clinical course. Here we present extensive molecular analysis of this unusual transformation, including immunoglobulin (Ig) gene rearrangement studies, cytogenetic analysis, and whole-exome sequencing (WES) of the patient's FL, B-ALL/LBL, and normal cells. Although FL showed marked somatic hypermutation (SHM) of the Ig genes, SHM appeared to be even more extensive in B-ALL/LBL. Cytogenetically, at least three translocations were identified in the B-ALL/LBL involving the , , and genes; two of these, the and gene rearrangements, were already seen at the FL stage. WES identified 751 single-nucleotide variants with high allelic burden in the patient's cells, with the vast majority (575) present exclusively at the B-ALL/LBL stage. Of note, a gene mutation was shared by normal, FL, and B-ALL/LBL tissue. A nonsense mutation was identified in both FL and B-ALL/LBL and therefore may have contributed directly to lymphomagenesis. Mutations in , , , and were specific to the B-ALL/LBL stage, possibly contributing to the B-ALL/LBL transformation. Functionally, these identified mutations may lead to dysregulation of DNA repair, transcription, and cell differentiation. Thus, these genetic changes, together with the identified chromosomal translocations, may have contributed to lymphoma development and progression. Our findings may improve the mechanistic understanding of the FL-B-ALL/LBL transformation and may have therapeutic implications for this aggressive disease.

© 2020 Belman et al.; Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.