潜伏性回復剤は、抗レトロウイルス療法を受けている患者の異なる記憶CD4T細胞サブセットにおいて、異なる応答を誘導する

Latency-Reversing Agents Induce Differential Responses in Distinct Memory CD4 T Cell Subsets in Individuals on Antiretroviral Therapy.

• Marion Pardons
• Rémi Fromentin
• Amélie Pagliuzza
• Jean-Pierre Routy
• Nicolas Chomont

抄録

潜伏プロウイルスは中枢（T）、移行（T）、エフェクター（T）記憶細胞に存在する。これらのサブセットにおける HIV 遺伝子発現に関与する細胞因子のレベルを測定した。アセチル化H4、活性核因子κB（NF-κB）、活性陽性転写伸長因子b（P-TEFb）の最高レベルがそれぞれT細胞、T細胞、T細胞で測定された。ボリノスタットとロミデプシンは、サブセット間でH4アセチル化を誘導するために反対の能力を示した。プロテインキナーゼ C（PKC）アゴニストは、T 細胞では NF-κB リン酸化を誘導するのに効率的であるが、T サブセットでは PTEF-b を活性化するのにより強力であった。我々は、最も効率的な潜伏反転薬（LRA）を選択し、各サブセットにおける潜伏反転能力を測定した。インゲノール単独では3つのサブセットで控えめな活性を示したが、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDACi）との併用により、T細胞での潜伏反転が劇的に増加した。以上の結果から、これらの結果は、細胞性HIVリザーバーが一般的なLRAに対して異なる反応性を示しており、すべてのサブセットで潜伏反転を達成するためには化合物の組み合わせが必要であることを示唆している。

Latent proviruses persist in central (T), transitional (T), and effector (T) memory cells. We measured the levels of cellular factors involved in HIV gene expression in these subsets. The highest levels of acetylated H4, active nuclear factor κB (NF-κB), and active positive transcription elongation factor b (P-TEFb) were measured in T, T, and T cells, respectively. Vorinostat and romidepsin display opposite abilities to induce H4 acetylation across subsets. Protein kinase C (PKC) agonists are more efficient at inducing NF-κB phosphorylation in T cells but more potent at activating PTEF-b in the T subset. We selected the most efficient latency-reversing agents (LRAs) and measured their ability to reverse latency in each subset. While ingenol alone has modest activities in the three subsets, its combination with a histone deacetylase inhibitor (HDACi) dramatically increases latency reversal in T cells. Altogether, these results indicate that cellular HIV reservoirs are differentially responsive to common LRAs and suggest that combination of compounds will be required to achieve latency reversal in all subsets.

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