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カスパーゼ-8はアポトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシスの分子スイッチである
Caspase-8 is the molecular switch for apoptosis, necroptosis and pyroptosis.
PMID: 31748744 DOI: 10.1038/s41586-019-1770-6.
抄録
カスパーゼ-8は、外因性アポトーシスの開始因子であるカスパーゼであり、RIPK3やMLKLを介した壊死を抑制する。カスパーゼ-8欠損マウスは胚性致死の原因となるが、RIPK3やMLKLを欠失させることで回復することが知られている。ここでは、酵素的に不活性なCASP8(C362S)の発現が、マウスの胚性致死を引き起こすことを示している。Casp8マウスと同様に、Casp8マウスの胚は、心血管系の欠陥につながる内皮細胞のネクロプトーシスの後に死亡した。MLKL欠損は心血管系の表現型を回復させたが、予想外にCasp8マウスの周産期致死を引き起こし、CASP8(C362S)が胚発生の後の段階でネクロプトーシスに依存しない死を引き起こすことを示している。腸管上皮細胞におけるカスパーゼ8の触媒活性の特異的損失は、腸管上皮細胞特異的カスパーゼ8ノックアウトマウスと同様の腸内炎症を誘発した。Mlklの追加欠失によるネクロプトーシスの抑制は、腸管炎症を深刻に悪化させ、腸管上皮細胞におけるカスパーゼ8触媒活性を特異的に喪失したMlklノックアウトマウスの早期致死を引き起こした。CASP8(C362S)の発現はASC斑の形成、カスパーゼ-1の活性化、IL-1βの分泌を引き起こした。その結果、Casp8MlklAscマウスとCasp8MlklCasp1マウスでは、胚性致死と早死には至らなかったが、Casp8MlklAscマウスとCasp8MlklCasp1マウスでは、胚性致死と早死には至らなかったことが明らかになった。したがって、カスパーゼ8は、アポトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシスを制御し、胚発生期から成人期にかけての組織障害を防ぐ分子スイッチを表していると考えられる。
Caspase-8 is the initiator caspase of extrinsic apoptosis and inhibits necroptosis mediated by RIPK3 and MLKL. Accordingly, caspase-8 deficiency in mice causes embryonic lethality, which can be rescued by deletion of either Ripk3 or Mlkl. Here we show that the expression of enzymatically inactive CASP8(C362S) causes embryonic lethality in mice by inducing necroptosis and pyroptosis. Similar to Casp8 mice, Casp8 mouse embryos died after endothelial cell necroptosis leading to cardiovascular defects. MLKL deficiency rescued the cardiovascular phenotype but unexpectedly caused perinatal lethality in Casp8 mice, indicating that CASP8(C362S) causes necroptosis-independent death at later stages of embryonic development. Specific loss of the catalytic activity of caspase-8 in intestinal epithelial cells induced intestinal inflammation similar to intestinal epithelial cell-specific Casp8 knockout mice. Inhibition of necroptosis by additional deletion of Mlkl severely aggravated intestinal inflammation and caused premature lethality in Mlkl knockout mice with specific loss of caspase-8 catalytic activity in intestinal epithelial cells. Expression of CASP8(C362S) triggered the formation of ASC specks, activation of caspase-1 and secretion of IL-1β. Both embryonic lethality and premature death were completely rescued in Casp8MlklAsc or Casp8MlklCasp1 mice, indicating that the activation of the inflammasome promotes CASP8(C362S)-mediated tissue pathology when necroptosis is blocked. Therefore, caspase-8 represents the molecular switch that controls apoptosis, necroptosis and pyroptosis, and prevents tissue damage during embryonic development and adulthood.