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豚の生殖呼吸器症候群ウイルスによる複製のためのアンフォールドタンパク応答のリプログラミング | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索

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PLoS Pathog..2019 11;15(11):e1008169. PPATHOGENS-D-19-00844. doi: 10.1371/journal.ppat.1008169.Epub 2019-11-18.

豚の生殖呼吸器症候群ウイルスによる複製のためのアンフォールドタンパク応答のリプログラミング

Reprogramming the unfolded protein response for replication by porcine reproductive and respiratory syndrome virus.

  • Peng Gao
  • Yue Chai
  • Jiangwei Song
  • Teng Liu
  • Peng Chen
  • Lei Zhou
  • Xinna Ge
  • Xin Guo
  • Jun Han
  • Hanchun Yang
PMID: 31738790 PMCID: PMC6932825. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008169.

抄録

小胞体(小胞体)内のアンフォールドタンパク応答(UPR)は、微生物感染に対する宿主の自然免疫の重要な構成要素である。本報告では、ブタ生殖呼吸器症候群ウイルス(PRRSV)がUPR機構を自らの利益のために利用していることを示した。本研究では、PRRSVが、ウイルスの糖タンパク質GP2aを必要とする機構を介してプロテアソーム分解のためにUPR中央制御因子GRP78を標的としていることを明らかにし、一方でUPRのIRE1-XBP1sとPERK-eIF2α-ATF4シグナル伝達枝が感染初期にオンになることを示した。活性化されたエフェクターXBP1sは核内に入ることがわかったが、ATF4は非構造タンパク質nsp2/3を介して細胞質のウイルス複製複合体に予想外に流用され、ウイルスRNA合成を促進することがわかった。ATF4またはXBP1のRNAiノックダウンはウイルス力価を劇的に減少させたが、過剰発現はウイルス力価を増加させた。これらの観察結果は、抗ウイルス薬にとって魅力的な宿主標的(ATF4やXBP1sなど)であることを明らかにし、ワクチン開発への示唆を与えている。

The unfolded protein response (UPR) in the endoplasmic reticulum (ER) constitutes a critical component of host innate immunity against microbial infections. In this report, we show that porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) utilizes the UPR machinery for its own benefit. We provide evidence that the virus targets the UPR central regulator GRP78 for proteasomal degradation via a mechanism that requires viral glycoprotein GP2a, while both IRE1-XBP1s and PERK-eIF2α-ATF4 signaling branches of the UPR are turned on at early stage of infection. The activated effector XBP1s was found to enter the nucleus, but ATF4 was unexpectedly diverted to cytoplasmic viral replication complexes by means of nonstructural proteins nsp2/3 to promote viral RNA synthesis. RNAi knockdown of either ATF4 or XBP1s dramatically attenuated virus titers, while overexpression caused increases. These observations reveal attractive host targets (e.g., ATF4 and XBP1s) for antiviral drugs and have implications in vaccine development.