高インスリン血症は、INS/IRS-1/PI3-K/Aktシグナル伝達経路を介してOLETFラットのIGTステージで腎臓病を引き起こすことができます

Hyperinsulinemia Can Cause Kidney Disease in the IGT Stage of OLETF Rats via the INS/IRS-1/PI3-K/Akt Signaling Pathway.

• Yi Zhang
• Shaohua Yang
• Xiao Cui
• Juhong Yang
• Miaoyan Zheng
• Junya Jia
• Fei Han
• Xiaoyun Yang
• Jingyu Wang
• Zhenhong Guo
• Bai Chang
• Baocheng Chang

抄録

目的:

OLETFラットの正常耐糖能（NGT）、耐糖能障害（IGT）、糖尿病（DM）、糖尿病性腎疾患（DKD）の各ステージにおける腎構造と機能の変化を調べ、INS/IRS-1/PI3-K/Aktシグナル伝達経路の役割を明らかにした。

Aims: We investigated the changes of renal structure and its function in normal glucose tolerance (NGT), impaired glucose tolerance (IGT), diabetes mellitus (DM), and diabetic kidney disease (DKD) stages in OLETF rats and explored the role of the INS/IRS-1/PI3-K/Akt signaling pathway.

方法:

OLETFラットは、OGTTの結果と24h尿中マイクロアルブミンに基づいて4つのグループに割り付けられた。NGT群、IGT群、DM群、DKD群に分けた。腎構造・機能の変化とそれに対応する病理学的変化が観察された。異なる濃度のインスリンで刺激した後、NRK-52E細胞におけるアルブミンの吸収とメガリン、キュビリン、IRS-1、PI3-K、Aktの発現を測定した。

Methods: OLETF rats were assigned into four groups on the basis of OGTT results and 24 h urinary microalbumin: NGT, IGT, DM, and DKD groups. The changes of renal structure and function and the corresponding pathological changes were observed. The absorption of albumin and the expression of megalin, cubilin, IRS-1, PI3-K, and Akt in NRK-52E cells were measured after being stimulated by different concentrations of insulin.

結果:

IGT群では、腎細管様N-アセチル--グルコサミニダーゼ、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、レチノール結合蛋白質、シスタチンCの機能を反映する指標が対照群およびNGT群よりも高かった（<0.05）。また、IGT群では、特に腎尿細管に有意な腎構造障害が認められた。高濃度インスリン存在下では、腎尿細管上皮細胞におけるIRS-1/PI3-K/Aktシグナル伝達経路が阻害され、メガリンとキュビリンの発現が有意にダウンレギュレートされ、アルブミンの最小取り込みを伴った。

Results: In the IGT group, the index which reflects the function of renal tubule-like N-acetyl--glucosaminidase, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, retinol-binding protein, and cystatin C was higher than those in the control group and the NGT group ( < 0.05). Significant renal structure damages, especially in renal tubules, were observed in the IGT group. In the presence of insulin at a high concentration, the IRS-1/PI3-K/Akt signaling pathway in renal tubular epithelial cells was inhibited, and the expression of megalin and cubilin was significantly downregulated which was accompanied by a minimum uptake of albumin.

結論:

DKDとは対照的に、我々が「IGT腎臓病」という言葉を提唱するIGT期の腎構造障害や機能変化は、主に腎管障害として顕在化する。その病態にはインスリン抵抗性と代償性高インスリン血症が関与している可能性があります。

Conclusions: In contrast to DKD, the renal structural damage and functional changes in the IGT stage, in which we propose the term "IGT kidney disease," mainly manifest as renal tubular injury. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia may be involved in its pathogenesis.

Copyright © 2019 Yi Zhang et al.