有酸素運動によるPKCα/Ca1.2経路の阻害は、高血圧症における腸間膜動脈の血管拡張を促進する

Aerobic exercise-induced inhibition of PKCα/Ca1.2 pathway enhances the vasodilation of mesenteric arteries in hypertension.

• Yu Chen
• Yanyan Zhang
• Meiling Shan
• Yang Zhou
• Yanjun Huang
• Lijun Shi

抄録

定期的な運動は、血管平滑筋細胞（VSMC）の機能を改善することで高血圧をコントロールする非薬物療法と考えられている。その基礎となるメカニズムは明らかにされていない。血管平滑筋細胞のL型電圧依存性Caチャネル（Ca1.2）とPKCαは血管緊張の重要な調節因子である。高血圧症ではPKCαが過剰に活性化され、表層膜に集中することが知られている。本研究では、有酸素運動が自然発症高血圧ラット（SHR）の腸間膜動脈平滑筋細胞のPKCαとCa1.2に及ぼす影響を調べた。SHRラットとWistar-KYラットを、鎮静群（SHR-SED、WKY-SED）と運動訓練群（SHR-EX、WKY-EX）に無作為に割り付けた。運動訓練群は12週間の中等度強度(18-20m/min)トレッドミルトレーニングを行った。内腸動脈の機械的特性と機能的特性を評価した。運動はSHR-EX、WKY-EXともに体重と収縮期血圧を低下させた。PDBu（PKC活性化薬）とBayK 8644（Ca1.2アゴニスト）は血管収縮を、Gö6976（PKCα阻害薬）とニフェジピン（Ca1.2ブロッカー）は血管輪の血管拡張を誘導した。SHRでは、運動により、これらの活性化剤および阻害剤に対する血管感受性の上昇が正常化された。ニフェジピンはPDBuによる血管収縮を大幅に抑制した。Gö6976を用いたインキュベーションでは、PDBuとニフェジピンの両方の効果が顕著に抑制された。パッチクランプ試験では、PDBuはCa1.2電流密度を増加させ、Gö6976はCa1.2電流密度を減少させた。運動はSHRにおけるPDBuとGö6976の両方の応答を改善した。また、免疫蛍光染色により、高血圧によるVSMCにおけるPKCαとCa1.2αサブユニットのコロケーション率の増加が運動により緩和されたことが示唆された。これらのデータは、高血圧がPKCα/Ca1.2経路による腸間膜動脈の狭窄を亢進させていることを示しており、この病態の亢進は有酸素運動トレーニングによって抑制されることを示している。

Regular exercise is regarded as a nonpharmacological therapy for controlling hypertension by improving the function of vascular smooth muscle cells (VSMCs). The underlying mechanism is unclear. L-type-voltage-dependent Ca channel (Ca1.2) on the plasma membrane and PKCα of VSMCs are pivotal modulators of vascular tone. PKCα is hyperactivated and concentrated at the surface membrane during hypertension. This study investigated the effects of aerobic exercise on the PKCα and Ca1.2 in mesenteric arterial smooth muscle cells from spontaneously hypertensive rats (SHRs). SHRs and Wistar-Kyoto (WKY) rats were randomly assigned into sedentary groups (SHR-SED and WKY-SED) and exercise training groups (SHR-EX and WKY-EX). Exercise groups were performed a 12-week moderate-intensity (18-20 m/min) treadmill training. Mesenteric arterial mechanical and functional properties were evaluated. Exercise reduced body weight and systolic blood pressure in both SHR-EX and WKY-EX. PDBu (PKC activator) and BayK 8644 (Ca1.2 agonist) elicited vasoconstriction, while Gö6976 (PKCα inhibitor) and nifedipine (Ca1.2 blocker) induced vasodilation of the vessel rings. In SHRs, exercise normalized the increased vascular sensitivity to these activators and inhibitors. Nifedipine greatly suppressed PDBu-induced vasoconstriction. Upon incubation with Gö6976, the effects of both PDBu and nifedipine were markedly suppressed. In patch-clamp studies, PDBu increased and Gö6976 decreased the Ca1.2 current density. Exercise ameliorated the responses of both PDBu and Gö6976 in SHRs. Immunofluorescence staining suggested that exercise training alleviated the hypertension-induced increase of colocalization rate of PKCα and Ca1.2 α subunit in VSMCs. These data indicate that hypertension enhanced PKCα/Ca1.2 pathway-induced constriction of mesenteric arteries, and this pathological enhancement is inhibited by aerobic exercise training.

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