ダイエット誘発性メタボリックシンドロームと脂肪肝をシタグリプチンで改善

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Biochimie.2020 Jan;168:198-209. S0300-9084(19)30328-1. doi: 10.1016/j.biochi.2019.11.005.Epub 2019-11-09.

ダイエット誘発性メタボリックシンドロームと脂肪肝をシタグリプチンで改善

Amelioration of diet-induced metabolic syndrome and fatty liver with sitagliptin via regulation of adipose tissue inflammation and hepatic Adiponectin/AMPK levels in mice.

Swati Prakash
Uddipak Rai
Ramoji Kosuru
Vinod Tiwari
Sanjay Singh

PMID: 31715215 DOI: 10.1016/j.biochi.2019.11.005.

抄録

不健康な食事と座りっぱなしのライフスタイルの慢性的な消費は、脂肪肝と代謝性合併症を誘発します。脂肪細胞に脂質が過剰に蓄積されると、低悪性度の炎症が起こり、アディポカインの放出が阻害されます。本研究では、5'アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路を介して、白色脂肪組織の炎症、アディポカインレベル、メタボリックシンドローム、脂肪肝に対するシタグリプチンの効果を調べることを目的としています。スイス産アルビノマウスを標準的な環境で16週間飼育し、60％高脂肪食と20％果糖水（HFFW）を与えたところ、メタボリックシンドロームの特徴、脂肪組織の炎症、アディポカインプロファイルの変化を発症した。シタグリプチンを8週間投与した。投与群は、通常の水を含む対照食（1）、HFFWのみ（2）、HFFWとメトホルミン100mg/kg（3）、HFFWとシタグリプチン10mg/kg（4）、HFFWとシタグリプチン20mg/kg（5）、HFFWとシタグリプチン30mg/kg（6）の6群に割り付けられました。空腹時血清インスリン（FSI）、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、アディポカイン（アディポネクチンおよびレプチン）、血清脂質プロファイル、肝脂質含量、白色脂肪組織炎症を評価した。また、肝臓におけるP-AMPK、P-アセチルco-aカルボキシラーゼ（ACC）のタンパク質発現、脂肪酸代謝遺伝子のmRNA発現も評価した。シタグリプチンはメタボリックシンドロームの複雑性を有意かつ効果的に改善した。FSIおよびGLP-1レベルは改善された。また、肝脂質量や酸化ストレスの有意な減少も認められた。また、シタグリプチンは20mg/kgと30mg/kgで脂肪組織の炎症とアディポネクチン値を有意に改善しました。P-AMPKおよびP-ACCの発現が有意に増加した。さらに、脂肪酸合成遺伝子の発現はダウンレギュレーションされ、脂肪酸酸化遺伝子はアップレギュレーションされた。シタグリプチンは、肥満マウスにおけるアディポネクチンおよびAMPKレベルの調節を介して、肥満に起因する脂肪組織の炎症、メタボリックシンドロームおよび脂肪肝を有意に改善した。また、GLP-1レベルの上昇は、脂肪組織と肝臓にインスリン非依存的な効果を誘導したと考えられます。

Chronic consumption of unhealthy diet and sedentary lifestyle induces fatty liver and metabolic complications. Adipocytes get overloaded with lipid succeeding low-grade inflammation and disrupting adipokine release. This research aims to investigate the effect of sitagliptin on white adipose tissue inflammation, adipokine level, metabolic syndrome, and fatty liver through 5' adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) pathway. In sixteen weeks of the experimental protocol, Swiss albino mice were kept in a standard environment and were fed 60% high-fat diet and 20% fructose water (HFFW) where they developed metabolic syndrome features, adipose tissue inflammation, and altered adipokine profile. Sitagliptin was administered for the last eight weeks. They were allocated to following six groups, control diet with regular water (1), HFFW only (2), HFFW and metformin 100 mg/kg (3), HFFW and sitagliptin 10 mg/kg (4), HFFW and sitagliptin 20 mg/kg (5), and HFFW and sitagliptin 30 mg/kg (6). Fasting serum insulin (FSI), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), adipokines (adiponectin and leptin), serum lipid profile, hepatic lipid content, and white adipose tissue inflammation were assessed. Protein expression of P-AMPK, P-Acetyl co-a carboxylase (ACC), and mRNA expression of fatty acid metabolism genes were also evaluated in the liver. Sitagliptin significantly and effectively reversed metabolic syndrome complexity. FSI and GLP-1 levels were improved. A significant reduction in hepatic lipid content and oxidative stress was also observed. Also, sitagliptin significantly ameliorated adipose tissue inflammation and adiponectin levels at 20 mg/kg and 30 mg/kg. P-AMPK and P-ACC expression increased significantly. Moreover, expression of fatty acid synthesis genes was down-regulated, and fatty acid oxidation genes were up-regulated. Sitagliptin significantly ameliorated obesity-induced adipose tissue inflammation, metabolic syndrome, and fatty liver via regulation of adiponectin and AMPK levels in obese mice. Also, increased GLP-1 levels would have induced insulin-independent effects on adipose tissue and liver.