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アカゲザルにおける炎症表現型は、CD161発現細胞における上皮バリア保護機能の低下とプロ炎症機能の亢進に関連している
Inflammaging phenotype in rhesus macaques is associated with a decline in epithelial barrier-protective functions and increased pro-inflammatory function in CD161-expressing cells.
PMID: 31713098 PMCID: PMC6925095. DOI: 10.1007/s11357-019-00099-7.
抄録
炎症と呼ばれる慢性炎症の発生は、加齢に伴う疾患の病態形成に寄与している。適応免疫系のBリンパ球、Tリンパ球ともに加齢に伴って機能が低下することが知られているが、Th17型CD161発現自然免疫細胞の免疫機能への加齢の影響や、炎症発生における役割については、まだ十分に解明されていない。ここでは、霊長類の非ヒトモデルであるアカゲザルを用いて、CD161免疫細胞のTh17型エフェクター機能の異常が、リーキーガットや加齢に伴う炎症性表現型と関連していることを報告する。炎症性サイトカインであるIL-6、TNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-12、Eotaxinの血漿中濃度が高くなると、LPS結合タンパク質（LBP）、腸内脂肪酸結合タンパク質（I-FABP）、sCD14を含む腸管透過性のマーカーの上昇と相関した。さらに、高齢のサルでは、CD161 T細胞サブセット、NK細胞、自然リンパ球からなるTh17型免疫細胞の循環頻度が有意に低かった。腸管透過性のマーカーの増加に対応して、CD161 T細胞サブセットとNK細胞では、17型サイトカインであるIL-17とIL-22の産生が障害され、IFN-γサイトカインの産生に偏りが見られた。これらの知見は、CD161免疫細胞の頻度の低下とTh17型エフェクター機能の特異的な低下が、老化したマカクの腸管バリアの完全性の低下と全身性炎症に寄与していることを示唆している。炎症を起こしている個体の慢性炎症を減少させるためのサイトカイン療法や食事介入により、17型免疫細胞の機能を調節することは、加齢に伴う慢性疾患を予防または遅延させ、高齢者集団の免疫応答を改善する可能性を秘めている。
The development of chronic inflammation, called inflammaging, contributes to the pathogenesis of age-related diseases. Although it is known that both B and T lymphocyte compartments of the adaptive immune system deteriorate with advancing age, the impact of aging on immune functions of Th17-type CD161-expressing innate immune cells and their role in inflammaging remain incompletely understood. Here, utilizing the nonhuman primate model of rhesus macaques, we report that a dysregulated Th17-type effector function of CD161 immune cells is associated with leaky gut and inflammatory phenotype of aging. Higher plasma levels of inflammatory cytokines IL-6, TNF-α, IL-1β, GM-CSF, IL-12, and Eotaxin correlated with elevated markers of gut permeability including LPS-binding protein (LBP), intestinal fatty acid binding protein (I-FABP), and sCD14 in aging macaques. Further, older macaques displayed significantly lower frequencies of circulating Th17-type immune cells comprised of CD161 T cell subsets, NK cells, and innate lymphoid cells. Corresponding with the increased markers of gut permeability, production of the type-17 cytokines IL-17 and IL-22 was impaired in CD161 T cell subsets and NK cells, along with a skewing towards IFN-γ cytokine production. These findings suggest that reduced frequencies of CD161 immune cells along with a specific loss in Th17-type effector functions contribute to impaired gut barrier integrity and systemic inflammation in aging macaques. Modulating type-17 immune cell functions via cytokine therapy or dietary interventions towards reducing chronic inflammation in inflammaging individuals may have the potential to prevent or delay age-related chronic diseases and improve immune responses in the elderly population.