抗リーシュマニア薬としてのベンズイミダゾール/ベンゾオキサゾール誘導体の構造設計

Structure based designing of benzimidazole/benzoxazole derivatives as anti-leishmanial agents.

• S Kapil
• P K Singh
• A Kashyap
• O Silakari

抄録

葉酸塩は、リーシュマニア寄生虫の多くの重要なプロセスを実行するために必要な必須の生体分子です。リーシュマニアの葉酸生合成に関与するジヒドロ葉酸還元酵素チミジル酸合成酵素（DHFR-TS）およびプテリジン還元酵素1（PTR1）は、リーシュマニア症に対する化学療法の開発に適したターゲットとして確立されている。本研究では、ホモロジーモデリング、ファーマコフォアモデリング、ドッキング、分子動力学、分子力学などの様々な計算機ツールを用いて、DHFR-TSとPTR1の二重阻害剤を設計した。2-(4-((4-ニトロベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールと2-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]オキサゾールの2つの設計分子を合成した。ミルテフォシンを標準としたプロマスティゴテ形態に対する分子のインビトロ活性を評価するために、MTT（3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）アッセイを行った。2-(4-((4-ニトロベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び2-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]オキサゾールは，それぞれIC=68±2.8μM及び57±4.2μMと中等度の活性を示した。

Folates are essential biomolecules required to carry out many crucial processes in leishmania parasite. Dihydrofolate reductase-thymidylate synthase (DHFR-TS) and pteridine reductase 1 (PTR1) involved in folate biosynthesis in leishmania have been established as suitable targets for development of chemotherapy against leishmaniasis. In the present study, various computational tools such as homology modelling, pharmacophore modelling, docking, molecular dynamics and molecular mechanics have been employed to design dual DHFR-TS and PTR1 inhibitors. Two designed molecules, i.e. 2-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)-1H-benzo[d]imidazole and 2-(4-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)phenyl)-1H-benzo[d]oxazolemolecules were synthesized. MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) assay was performed to evaluate in vitro activity of molecules against promastigote form of using Miltefosine as standard. 2-(4-((4-nitrobenzyl)oxy)phenyl)-1H-benzo[d]imidazole and 2-(4-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)phenyl)-1H-benzo[d]oxazolemolecules were found to be moderately active with showed IC = 68 ± 2.8 µM and 57 ± 4.2 µM, respectively.