-由来のPSMαペプチドは好中球のFPR2を活性化するが、β-アレスチンのリクルートと走化性を媒介する能力を欠いている

-Derived PSMα Peptides Activate Neutrophil FPR2 but Lack the Ability to Mediate β-Arrestin Recruitment and Chemotaxis.

• Martina Sundqvist
• Karin Christenson
• Michael Gabl
• André Holdfeldt
• Karin Jennbacken
• Thor C Møller
• Claes Dahlgren
• Huamei Forsman

抄録

ホルミルペプチド受容体2（FPR2）は、ミトコンドリア由来および細菌由来の両方のホルミル化ペプチドを感知するGタンパク質共役型パターン認識受容体であり、メチシリン耐性菌株から分泌されるPSMα毒素を含む。他の多くのFPR2アゴニスティックペプチドと同様に、PSMα2およびPSMα3の両方のナノモル濃度は、好中球を活性化してCaの細胞質濃度を増加させ、NADPHオキシダーゼ由来の活性酸素種を放出する。さらに、PSMαペプチドは、受容体のクロストーク機構を介して、FPR2の同族脱感作、アクチン重合、好中球の再活性化を誘導する。しかしながら、宿主由来のフォルミルペプチドMCT-ND4を含む従来のFPR2アゴニスティックペプチドとは対照的に、PSMαペプチドはβ-アレスチンをリクルートし、好中球の化学走性を誘導する能力を欠いており、β-アレスチンの転座が細胞移動に重要であるという以前の考えを支持していることがわかった。また、β-アレスチンのリクルートの欠如にもかかわらず、PSMαペプチドはFPR2依存性のERK1/2リン酸化と内部化を誘導した。さらに、PSMα2誘導体を用いた構造活性相関解析により、PSMα2のC末端と同様にN-fMetに結合した最初の3aaがFPR2によるβ-アレスチンのリクルートを促進する重要な役割を果たしていることが明らかになった。要約すると、我々のデータは、PSMαペプチドのFPR2センシングに伴う新規な好中球活性化パターンを示しており、細胞内Caの増加、ERK1/2リン酸化、内部化、およびNADPH酸化酵素活性を誘導する能力によって示されるが、β-アレスチンのリクルートおよび好中球化学吸引の欠如を示している。PSMαペプチドによって採用されたこれらの新規な特徴は、病原性に重要であり、感染症治療のための新しい治療戦略の同定を促進する可能性があります。

Formyl peptide receptor 2 (FPR2) is a G protein-coupled pattern recognition receptor sensing both mitochondrial- and bacterial-derived formylated peptides, including the PSMα toxins secreted by community-associated methicillin-resistant strains. Similar to many other FPR2 agonistic peptides, nanomolar concentrations of both PSMα2 and PSMα3 activate neutrophils to increase the cytosolic concentration of Ca and release NADPH oxidase-derived reactive oxygen species. In addition, the PSMα peptides induce FPR2 homologous desensitization, actin polymerization, and neutrophil reactivation through a receptor cross-talk mechanism. However, in contrast to conventional FPR2 agonistic peptides, including the host-derived formyl peptide MCT-ND4, we found that the PSMα peptides lacked the ability to recruit β-arrestin and induce neutrophil chemotaxis, supporting the previous notion that β-arrestin translocation is of importance for cell migration. Despite the lack of β-arrestin recruitment, the PSMα peptides induced an FPR2-dependent ERK1/2 phosphorylation and internalization. Furthermore, structure-activity relationship analysis with PSMα2 derivatives revealed critical roles of the first 3 aa linked to N-fMet as well as the C terminus of PSMα2 in promoting FPR2 to recruit β-arrestin. In summary, our data demonstrate a novel neutrophil activation pattern upon FPR2 sensing of PSMα peptides, signified by the ability to induce increased intracellular Ca, ERK1/2 phosphorylation, internalization, and NADPH oxidase activity, yet lack of β-arrestin recruitment and neutrophil chemoattraction. These novel features adopted by the PSMα peptides could be of importance for virulence and might facilitate identification of new therapeutic strategies for treating infections.

Copyright © 2019 by The American Association of Immunologists, Inc.